Павел Дмитриевич Тимкин студент 6 курса педиатрического факультета
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
Pavel D. Timkin, 6th year student, Faculty of Pediatrics
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Эдуард Андреевич Тимофеев, студент 3 курса лечебного факультета
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
Eduard A. Timofeev, 3nd year student, Faculty of General Medicine
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Евгений Александрович Бородин, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой химии
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
Evgeny A. Borodin, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Head of Department of Chemistry
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
Введение. Методы in silico позволяют выявлять низкомолекулярные лиганды, обладающие высоким сродством к белку, но не могут ответить на вопрос: является ли лиганд его агонистом или антагонистом.
Цель. Использование виртуальной модификации агониста TRPM8 ментола для решения указанной задачи.
Материалы и методы. Модификацию структуры ментола осуществляли с использованием программы для компьютерного моделирования PyMol, удаляя гидрокси-группу в мета-положении и добавляли две новые гидрокси-группы в ортоположении. Для выявления особенностей стыковки ментола и его модифицированного производного в молекулярном кармане TRPM8 использовали сервис виртуальной молекулярной лаборатории Galaxy7TM, позволяющий с помощью методов гибкого межмолекулярного докинга определить, с какими аминокислотными остатками взаимодействует лиганд.
Результаты. Ментол и его модифицированное производное образуют устойчивые комплексы с TRPM8, но водородные связи гидрокси-групп лигандов возникают с различными аминокислотными остатками.
Заключение. Методами in silico удалось модифицировать структуру ментола и получить лиганд, связывающийся с TRPM8 иначе, чем природный. Модифицированный лиганд не связывается с ключевой аминокислотой активного центра TRPM8 тирозином 745 и в силу этого должен проявлять свойства антагониста. Предложенная стратегия является универсальной, позволит ускорить поиск лигандов к различным белкам и будет способствовать ускоренному поиску потенциальных лекарственных веществ методами in silico.
Introduction. In silico methods make it possible to detect low molecular weight ligands with a high affinity for a protein, but cannot answer the question of whether the ligand is its agonist or antagonist.
Aim. Use of a virtual modification of the TRPM8 agonist menthol to solve this problem.
Materials and methods. The structure of menthol was modified using the PyMol computer simulation program, removing the hydroxy group in the meta position and adding two new hydroxy groups in the ortho positions. To identify the features of the docking of menthol and its modified derivative in the TRPM8 molecular pocket, the Galaxy7TM virtual molecular laboratory service was used, which allows to determine which amino acid residues the ligand interacts with by using flexible intermolecular docking methods.
Results. Menthol and its modified derivative form stable complexes with TRPM8, but the hydrogen bonds of the hydroxyl groups of the ligands occur with different amino acid residues.
Conclusion. Using in silico methods, it was possible to modify the structure of menthol and obtain a ligand that binds to TRPM8 differently than natural. The modified ligand does not bind to the key amino acid of the TRPM8 active site, tyrosine 745, and therefore should exhibit antagonist properties. The proposed strategy is universal, will accelerate the search for ligands to various proteins and will facilitate the accelerated search for potential drugs by in silico methods.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.