cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2023-87-8-17cfpd-1068Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВлияние коррекции гомоцистеинемии на клинические исходы поражения легких, ассоциированного с коронавирусной инфекцией COVID-19Impact of correction of homocisteinemia on clinical outcomes of lung damage associated with COVID-19 coronavirus infectionhttps://orcid.org/0000-0002-9978-5156ЦеймахИ. Я.TseimakhI. Ya.

Ирина Яковлевна Цеймах - доктор медицинских наук, доцент, зав. кафедрой пульмонологии и фтизиатрии с курсом ДПО.

656038, Барнаул, просп. Ленина, 40; 656045, Барнаул, Змеиногорский тракт, 75

Irina Ya. Tseymakh - MD, PhD, DSc (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Pulmonology and Phthisiology.

40 Lenin Ave., Barnaul, 656038; 75 Zmeinogorsky tract, Barnaul, 656045

irintsei@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6906-0069БогачевД. Е.BogachevD. E.

Дмитрий Евгеньевич Богачев - ассистент кафедры пульмонологии и фтизиатрии с курсом ДПО.

656038, Барнаул, просп. Ленина, 40; 656045, Барнаул, Змеиногорский тракт, 75

Dmitry E. Bogachev - MD, Assistant of the Department of Pulmonology and Phthisiology.

40 Lenin Ave., Barnaul, 656038; 75 Zmeinogorsky tract, Barnaul, 656045

rt3024@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4435-6290КостюченкоГ. И.KostuchenkoG. I.

Геннадий Иванович Костюченко - доктор медицинских наук, профессор, зав. отделом.

656045, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

Gennady I. Kostyuchenko - MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Head of the Department.

1 Lyapidevsky Str., Barnaul, 656045

gkostyuchenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3313-7295МамаевА. Н.MamaevA. N.

Андрей Николаевич Мамаев - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией гемостаза.

656045, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

Andrey N. Mamaev - MD, PhD, DSc (Med.), Head of the Laboratory of Hemostasis.

75 Zmeinogorsky tract, Barnaul, 656045

amamaev@yandex.ruКорниловаТ. А.KornilovaT. A.

Татьяна Александровна Корнилова - заведующий отделением пульмонологии.

656045, Барнаул, Змеиногорский тракт, 75

Tatyana A. Kornilova - MD, Head of the Pulmonology Department.

75 Zmeinogorsky tract, Barnaul, 656045

takkorn@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3999-4490ШемякинаИ. С.ShemyakinaI. S.

Ирина Сергеевна Шемякина - ассистент кафедры пульмонологии и фтизиатрии с курсом ДПО.

656038, Барнаул, просп. Ленина, 40

Irina S. Shemyakina - MD, Assistant of the Department of Pulmonology and Phthisiology.

40 Lenin Ave., Barnaul, 656038

irini7altay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1199-3699ЦеймахА. Е.TseimakhA. E.

Александр Евгеньевич Цеймах - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка с курсом ДПО.

656038, Барнаул, просп. Ленина, 40

Alexander E. Tseimakh - MD, PhD (Med.), Associate Professor of the Department of Faculty Surgery named after Professor I.I.Neimark.

40 Lenin Ave., Barnaul, 656038

alevtsei@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5253-4325ШойхетЯ. Н.ShoikhetYa. N.

Яков Нахманович Шойхет - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка с курсом ДПО.

656038, Барнаул, просп. Ленина, 40

Yakov N. Shoikhet - MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Corresponding member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Faculty Surgery named after Professor I.I.Neimark.

40 Lenin Ave., Barnaul, 656038

starok100@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации; Краевое государственное учреждение здравоохранения "Городская больница № 5, г. Барнаул"Altai State Medical University; Barnaul City Hospital No.5Краевое государственное учреждение здравоохранения "Краевая клиническая больница"Altai Regional Clinical HospitalКраевое государственное учреждение здравоохранения "Краевая клиническая больница"Barnaul City Hospital No.5Краевое государственное учреждение здравоохранения "Городская больница № 5, г. Барнаул"Barnaul City Hospital No.5Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской ФедерацииAltai State Medical University202303042023087817Copyright © Цеймах И.Я., Богачев Д.Е., Костюченко Г.И., Мамаев А.Н., Корнилова Т.А., Шемякина И.С., Цеймах А.Е., Шойхет Я.Н., 20232023Цеймах И.Я., Богачев Д.Е., Костюченко Г.И., Мамаев А.Н., Корнилова Т.А., Шемякина И.С., Цеймах А.Е., Шойхет Я.Н.Tseimakh I.Y., Bogachev D.E., Kostuchenko G.I., Mamaev A.N., Kornilova T.A., Shemyakina I.S., Tseimakh A.E., Shoikhet Y.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1068Цель

Цель. Оценить влияние уровня сывороточного гомоцистеина на исходы лечения у больных с ассоциированным с COVID-19 поражением легких в зависимости от применения в комплексном лечении фолиевой кислоты.

Материалы и методы

Материалы и методы. В открытое проспективное сравнительное исследование были включены 71 госпитализированный взрослый пациент с ассоциированным с COVID-19 поражением легких, не нуждавшийся в механической вентиляции легких. В основную группу включен 51 больной, получавший в комплексном лечении фолиевую кислоту 15 мг в сутки в фиксированной комбинации с пиридоксина гидрохлоридом и цианокобаламином. В группу сравнения вошли 20 пациентов, в терапии которых не применялась фолиевая кислота.

Результаты

Результаты. Применение фолиевой кислоты сопровождалось снижением концентрации сывороточного гомоцистеина на 2,120 (-0,230; 3,680) мкмоль/л (p=0,004). При построении модели логистической регрессии установлено влияние снижения сывороточного гомоцистеина (ОШ 1,289; 95%ДИ 1,026‒1,620; p=0,029), генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677Т (ОШ 10,897; 95%ДИ 1,240‒95,772; p=0,031) на достижение к 7-му дню госпитализации прекращения выделения РНК вируса SARS-CoV-2 из дыхательных путей. Множественный линейный регрессионный анализ показал связь длительности гипоксемической дыхательной недостаточности, определяемой при показателе SaO2≤93%, со степенью изменения сывороточной концентрации гомоцистеина после лечения, однонуклеотидными полиморфизмами метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677Т, метионинсинтазы MTR A2756G и метионинсинтазы редуктазы MTRR A66G, исходным объемом поражения легких ≥50% по данным КТ, показателями D-димеров, С-реактивного белка, гемоглобина, тромбоцитов, сопутствующими гипертонической болезнью, сахарным диабетом (R=0,699; R2=0,489; p=0,005).

Заключение

Заключение. Динамика снижения уровня сывороточного гомоцистеина после лечения является важным предиктором прекращения выделения из дыхательных путей РНК вируса SARS-CoV-2 на 7-й день лечения, сокращения продолжительности гипоксемической дыхательной недостаточности у больных с поражением легких, связанным с инфекцией COVID-19.

Aim

Aim. To assess the effect of serum homocysteine levels on treatment outcomes in patients with COVID19-associated lung damage, depending on the use of folic acid in complex treatment.

Materials and methods

Materials and methods. An open, prospective comparative study included 71 hospitalized adult patients with COVID-19-associated lung disease who did not require mechanical ventilation. The main group included 51 patients who received folic acid 15 mg per day in a complex treatment in a fixed combination with pyridoxine hydrochloride and cyanocobalamin. The comparison group included 20 patients in whose therapy folic acid was not used.

Results

Results. The use of folic acid was accompanied by a decrease in serum homocysteine concentration by 2.120 (-0.230; 3.680) µmol/L (p=0.004). When constructing a logistic regression model, the effect of a decrease in serum homocysteine (OR 1.289; 95% CI 1.026‒1.620; p=0.029), methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR C677T genotype (OR 10.897; 95% CI 1.240‒95.772; p=0.031) on the achievement of 7th day of hospitalization, the cessation of isolation of SARS-CoV-2 virus RNA from the respiratory tract. Multiple linear regression analysis showed an association between the duration of hypoxemic respiratory failure, determined with SaO2≤93%, with the degree of change in serum homocysteine concentration after treatment, single nucleotide polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR C677T, methionine synthase MTR A2756G and methionine synthase reductase MTRR A66G, initial volume of lung damage ≥50% according to CT data, indicators of D-dimers, C-reactive protein, hemoglobin, platelets, concomitant hypertension, diabetes mellitus (R=0.699; R2=0.489; p=0.005).

Conclusion

Conclusion. The dynamics of the decrease in serum homocysteine after treatment is an important predictor of the cessation of isolation from the respiratory tract of the SARS-CoV-2 virus RNA on the 7th day of treatment, reducing the duration of hypoxemic respiratory failure in patients with lung damage associated with COVID-19 infection.

COVID-19SARS-CoV-2поражение легкихгипергомоцистеинемияфолиевая кислотаоднонуклеотидные полиморфизмы геновMTHFR C677TCOVID-19SARS-CoV-2lung injuryhyperhomocysteinemiafolic acidsingle nucleotide gene polymorphismsMTHFR C677TReferencesКолосов В.П., Манаков Л.Г., Полянская Е.В., Перельман Ю.М. Влияние пандемии COVID-19 на динамику смертности населения на территории Дальневосточного федерального округа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021. Вып.82. С.8–20. EDN: NUVVSK. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2021-82-8-20Kolosov V.P., Manakov L.G., Polyanskaya E.V., Perelman J.M. [Impact of the COVID-19 pandemic on mortality dynamics in the Far Eastern Federal District]. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2021; (82):8–20 (in Russian). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2021-82-8-20Fjelltveit E.B., Blomberg B., Kuwelker K., Zhou F., Onyango T.B., Brokstad K.A., Elyanow R., Kaplan I.M., Tøndel C., Mohn K.G.I., Özgümüş T., Cox R.J., Langeland N.; Bergen COVID-19 Research Group. Symptom burden and immune dynamics 6 to 18 months following mild severe acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection (SARS-CoV-2): a case-control study // Clin. Infect. Dis. 2023. Vol.76, Iss.3. Р.e60‒e70. https://doi.org/10.1093/cid/ciac655Fjelltveit E.B., Blomberg B., Kuwelker K., Zhou F., Onyango T.B., Brokstad K.A., Elyanow R., Kaplan I.M., Tøndel C., Mohn K.G.I., Özgümüş T., Cox R.J., Langeland N.; Bergen COVID-19 Research Group. Symptom burden and immune dynamics 6 to 18 months following mild Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection (SARS-CoV-2): a case-control study. Clin. Infect. Dis. 2023; 76(3):e60‒e70. doi: 10.1093/cid/ciac655Joffre J., Rodriguez L., Matthay Z.A., Lloyd E., Fields A.T., Bainton R.J., Kurien P., Sil A., Calfee C.S., Woodruff P.G., Erle D.J., Hendrickson C., Krummel M.F., Langelier C.R., Matthay M.A., Kornblith L.Z., Hellman J.; COVID-19 Multi-Phenotyping for Effective Therapies (COMET) Consortium; COVID-19 Associated Coagulopathy, Inflammation, and Thrombosis (Co-ACIT) Study Group. COVID-19-associated lung microvascular endotheliopathy: a «from the bench» perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022. Vol.206, Iss.8. Р.961‒972. https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1774ocJoffre J., Rodriguez L., Matthay Z.A., Lloyd E., Fields A.T., Bainton R.J., Kurien P., Sil A., Calfee C.S., Woodruff P.G., Erle D.J., Hendrickson C., Krummel M.F., Langelier C.R., Matthay M.A., Kornblith L.Z., Hellman J.; COVID-19 Multi-Phenotyping for Effective Therapies (COMET) Consortium; COVID-19 Associated Coagulopathy, Inflammation, and Thrombosis (Co-ACIT) Study Group. COVID-19-associated lung microvascular endotheliopathy: a «from the bench» perspective. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022; 206(8):961‒972. https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1774ocCacciola R., Gentilini Cacciola E., Vecchio V., Cacciola E. Cellular and molecular mechanisms in COVID-19 coagulopathy: role of inflammation and endotheliopathy // J. Thromb. Thrombolysis. 2022. Vol.53, Iss.2. Р.282‒290. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02583-4Cacciola R., Gentilini Cacciola E., Vecchio V., Cacciola E. Cellular and molecular mechanisms in COVID-19 coagulopathy: Role of inflammation and endotheliopathy. J. Thromb. Thrombolysis 2021; 53(2):282‒290. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02583-4Perła-Kaján J., Jakubowski H. COVID-19 and one-carbon metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol.23, Iss.8. Article number: 4181. https://doi.org/10.3390/ijms23084181Perła-Kaján J., Jakubowski H. COVID-19 and one-carbon metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(8):4181. https://doi.org/10.3390/ijms23084181Esse R., Barroso M., Tavares de Almeida I., Castro R. The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction: state-of-the-art // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol.20, Iss.4. Article number: 867. https://doi.org/10.3390/ijms20040867Esse R., Barroso M., Tavares de Almeida I., Castro R. The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction: state-of-the-art. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(4): 867. https://doi.org/10.3390/ijms20040867Ponti G., Pastorino L., Manfredini M., Ozben T., Oliva G., Kaleci S., Iannella R., Tomasi A. COVID-19 spreading across world correlates with C677T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene prevalence // J. Clin. Lab. Anal. 2021. Vol.35, Iss.7. Article number: e23798. https://doi.org/10.1002/jcla.23798Ponti G., Pastorino L., Manfredini M., Ozben T., Oliva G., Kaleci S., Iannella R., Tomasi A. COVID-19 spreading across world correlates with C677T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene prevalence. J. Clin. Lab. Anal. 2021; 35(7):e23798. https://doi.org/10.1002/jcla.23798Амелина И.П., Соловьева Э.Ю. Окислительный стресс и воспаление как звенья одной цепи у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2019. Т.119, №4. С.106‒114. EDN: CKZGTG. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119041106Amelina I.P., Solovieva E.Y. [Oxidative stress and inflammation as links in a chain in patients with chronic cerebrovascular diseases]. Zh. Nevrol. Psikhiatr. im S.S.Korsakova 2019; 119(4):106‒114 (in Russian). https://doi.org/10.17116/jnevro2019119041106. PMID: 31156231.Li T., Yu B., Liu Z., Li J., Ma M., Wang Y., Zhu M., Yin H., Wang X., Fu Y., Yu F., Wang X., Fang X., Sun J., Kong W. Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury // Nat. Commun. 2018. Vol.9, Iss.1. Article number: 11. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02401-7Li T., Yu B., Liu Z., Li J., Ma M., Wang Y., Zhu M., Yin H., Wang X., Fu Y., Yu F., Wang X., Fang X., Sun J., Kong W. Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury. Nat. Commun. 2018; 9(1):11. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02401-7Kostakis I., Smith G.B., Prytherch D., Meredith P., Price C., Chauhan A.; Portsmouth Academic Consortium For Investigating COVID-19 (PACIFIC-19). The performance of the National Early Warning Score and National Early Warning Score 2 in hospitalised patients infected by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) // Resuscitation. 2021. Vol.159. Р.150‒157. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2020.10.039Kostakis I., Smith G.B., Prytherch D., Meredith P., Price C., Chauhan A.; Portsmouth Academic Consortium For Investigating COVID-19 (PACIFIC-19). The performance of the National Early Warning Score and National Early Warning Score 2 in hospitalised patients infected by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Resuscitation 2021; 159:150‒157. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2020.10.039Meisel E., Efros O., Bleier J., Beit Halevi T., Segal G., Rahav G., Leibowitz A., Grossman E. Folate levels in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 // Nutrients. 2021. Vol.13, Iss.3. Article number: 812. https://doi.org/10.3390/nu13030812Meisel E., Efros O., Bleier J., Beit Halevi T., Segal G., Rahav G., Leibowitz A., Grossman E. Folate levels in patients hospitalized with coronavirus disease 2019. Nutrients 2021; 13(3):812. https://doi.org/10.3390/nu13030812Carpene G., Negrini D., Henry Brandon M., Montagnana M., Lippi G. Homocysteine in coronavirus disease (COVID-19): a systematic literature review // Diagnosis. 2022. Vol.9, Iss.3. Р.306‒310. https://doi.org/10.1515/dx-20220042Carpene G., Negrini D., Henry Brandon M., Montagnana M., Lippi G. Homocysteine in coronavirus disease (COVID-19): a systematic literature review. Diagnosis 2022; 9(3):306‒310. https://doi.org/10.1515/dx-2022-0042Keskin A., Ustun G.U., Aci R., Duran U. Homocysteine as a marker for predicting disease severity in patients with COVID-19 // Biomark. Med. 2022. Vol.16, Iss.7. Р.559‒568. https://doi.org/10.2217/bmm-2021-0688Keskin A., Ustun G.U., Aci R., Duran U. Homocysteine as a marker for predicting disease severity in patients with COVID-19. Biomark. Med. 2022; 16(7):559‒568. https://doi.org/10.2217/bmm-2021-0688Шмелева В.М., Папаян Л.П., Салтыкова Н.Б., Каргин В.Д., Капустин С.И., Блинов М.Н., Гуржий А.А., Смирнова О.А., Головина О.Г. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией. Медицинская технология. СПБ: РосНИИГТ ФМБА, 2015. 34 c.Shmeleva V.M., Papayan L.P., Saltykova N.B., Kargin V.D., Kapustin S.I., Blinov M.N., Gurzhiy A.A., Smirnova O.A., Golovina O.G. [Clinical and laboratory diagnostics and treatment of thrombophilia caused by hyperhomocysteinemia: Medical technology]. St. Petersburg: RosNIIGT FMBA; 2015 (in Russian).Lorini F.L., Di Matteo M., Gritti P., Grazioli L., Benigni A., Zacchetti L., Bianchi I., Fabretti F., Longhi L. Coagulopathy and COVID-19 // Eur. Heart J. Suppl. 2021. Vol.23, Suppl.E. Р.E95‒E98. https://doi.org/10.1093/eurheartj/suab100Lorini F.L., Di Matteo M., Gritti P., Grazioli L., Benigni A., Zacchetti L., Bianchi I., Fabretti F., Longhi L. Coagulopathy and COVID-19. Eur. Heart J. Suppl. 2021; 23(Suppl.E):E95‒E98. https://doi.org/10.1093/eurheartj/suab100Hayden M.R., Tyagi S.C. Impaired folate-mediated one-carbon metabolism in type 2 diabetes, late-onset Alzheimer's disease and long COVID // Medicina (Kaunas). 2021. Vol.58, Iss.1. Article number: 16. https://doi.org/10.3390/medicina58010016Hayden M.R., Tyagi S.C. Impaired folate-mediated one-carbon metabolism in type 2 diabetes, late-onset Alzheimer's disease and long COVID. Medicina (Kaunas) 2021; 58(1):16. https://doi.org/10.3390/medicina58010016

The authors declare that there are no conflicts of interest present.