cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2024-91-59-67cfpd-1144Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВлияние N–эйкозапентаеноилэтаноламина на регуляцию синтеза цитокинов клетками крови больных бронхиальной астмой в условиях in vitroThe effect of N-eicosapentaenoyl ethanolamine on the regulation of cytokine synthesis by blood cells of patients with bronchial asthma in vitroКоваленкоИ. С.KovalenkoI. S.

Иван Сергеевич Коваленко, аспирант, лаборатория биомедицинских исследований, 

690105, г. Владивосток, Русская, 73г 

Ivan S. Kovalenko, Postgraduate student, Laboratory of Biomedical Research, 

73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105

dr.kovalenko.is@gmail.comВиткинаТ. И.VitkinaT. I.

Татьяна Исааковна Виткина, д-р биол. наук, профессор, заведующая лабораторией медицинской экологии и рекреационных ресурсов, ведущий научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований, 

690105, г. Владивосток, Русская, 73г 

Tatyana I. Vitkina, PhD, DSc (Biol.) Professor, Head of the Laboratory of Medical Ecology and Recreational Resources, 

73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105

tash30@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6058-201XНовгородцеваТ. П.NovgorodtsevaT. P.

Татьяна Павловна Новгородцева, д-р биол. наук, профессор, зам. директора по научной работе, главный научный сотрудник лаборатории биомедицинских  исследований, 

690105, г. Владивосток, Русская, 73г 

Tatiana P. Novgorodtseva, PhD, DSc (Biol.), Рrofessor, Deputy Director on Scientific Work, Main Staff Scientist of Laboratory of Biomedical Research, 

73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105

nauka@niivl.ruБочароваН. В.BocharovaN. V.

Наталия Владимировна Бочарова, канд. биол. наук, научный сотрудник, лаборатория биомедицинских исследований, 

690105, г. Владивосток, Русская, 73г 

Natalia V. Bocharova, PhD (Biol.), Staff Scientist, Laboratory of Biomedical Research,

73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105

natellav@inbox.ruКасьяновС. П.KasyanovS. P.

Сергей Павлович Касьянов, канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория фармакологии, 

690041, г. Владивосток, Пальчевского, 17

Sergey P. Kasyanov, PhD (Biol.), Senior Staff Scientist, Laboratory of Pharmacology,

17 Palchevskoko Str., Vladivostok, 690041

serg724@yandex.ruСултановР. М.SultanovR. M.

Роман Миргасимович Султанов, младший научный сотрудник, лаборатория  фармакологии, 

690041, г. Владивосток, Пальчевского, 17

Ruslan M. Sultanov, Junior Staff Scientist, Laboratory of Pharmacology,

17 Palchevskoko Str., Vladivostok, 690041

sultanovruslan90@ya.ruВладивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного леченияVladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration – Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitative TreatmentФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Национальный научный центр морской биологии им. А.В. Жирмунского» Дальневосточного отделения Российской академии наукA.V. Zhirmunsky National Scientific Center of Marine Biology Far Eastern Branch, Russian Academy of Sciences2024220320240915967Copyright © Коваленко И.С., Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Бочарова Н.В., Касьянов С.П., Султанов Р.М., 20242024Коваленко И.С., Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Бочарова Н.В., Касьянов С.П., Султанов Р.М.Kovalenko I.S., Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Bocharova N.V., Kasyanov S.P., Sultanov R.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1144Введение

Введение. Бронхиальная астма (БА) характеризуется гетерогенностью, множеством фенотипов и различными клиническими проявлениями. Важную роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме играют цитокины. Количество, а также соотношение определенных цитокинов определяет механизм и тип воспалительного ответа при бронхиальной астме, от которого зависит эффективность лечения данного заболевания. Именно поэтому требуется разработка новых методов терапии больных с бронхиальной астмой, нацеленных на коррекцию цитокинового дисбаланса. Одним из перспективных и малоизученных веществ является N-эйкозапентаеноилэтаноламин (NAE EPA), который проявляет противовоспалительные свойства, оказывая воздействие на цитокины.

Цель

Цель. В условиях in vitro изучить дозозависимый эффект NAE EPA на выработку цитокинов клетками периферической крови у лиц с бронхиальной астмой.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом исследования явилась цельная кровь, разбавленная в соотношении 1:5 культуральной средой 15 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести контролируемого течения и 16 здоровых лиц. Эксперимент in vitro проводили в стимулированной липополисахаридом (LPS) разведенной крови (инкубация с LPS при 37°С в течение 30 минут). Затем вносили экспериментальное вещество NAE EPA в концентрациях 1,0; 5,0 и 10,0 мкмоль/л и инкубировали при 37°С ещё в течение 6 часов в режиме плавного перемешивания. Уровни цитокинов: интерлейкинов (IL) (2, 4, 6, 10, 17A), фактора некроза опухоли (TNF)-α и интерферона (IFN)-γ исследовали методом иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. Анализ уровня цитокинов у больных БА показал, что повышение содержания в плазме крови IL-2, TNFα, IL-6, IL-17A сопровождалось снижением уровня регуляторного IL-10. При внесении NAE EPA в дозировке 1 мкмоль/л статистически значимых изменений не было выявлено. Воздействие экспериментального вещества в дозе 5 мкмоль/л способствовало снижению содержания IL-6 в клетках крови больных на 19% (p ˂ 0,05). При воздействии NAE EPA в дозировке 10 мкмоль/л наблюдалось наибольшее количество статистически значимых изменений в уровнях цитокинов. Выявлялось снижение уровня IL-17A на 15% (p ˂ 0,05), IL-2 – на 14% (p ˂ 0,05), IL-6 – на 50% (p ˂ 0,01), TNF-α – на 10% (p ˂ 0,05) относительно значений до воздействия.

Заключение

Заключение. NAE EPA демонстрирует потенциал как регулятор синтеза про- и противовоспалительных цитокинов при бронхиальной астме с превалированием Th-17 типа иммунного ответа. Полученные результаты могут быть использованы в разработке новых стратегий лечения больных с бронхиальной астмой.

Introduction

Introduction. Bronchial asthma is characterized by heterogeneity, multiple phenotypes, and varying clinical manifestations. Cytokines play a crucial role in the inflammatory response in asthma. The quantity, as well as the ratio of certain cytokines, determines the mechanism and type of inflammatory response in asthma, upon which the effectiveness of treatment of this disease depends. That is why the development of new methods of treating patients with asthma, aimed at correcting cytokine imbalance, is required. One of the promising substances is N-eicosapentaenoyl-ethanolamine (NAE-EPA), which exhibits anti-inflammatory properties by affecting cytokines, but remains poorly studied.

Aim

Aim. To study the dose-dependent effect of N-eicosapentaenoyl-ethanolamine on the production of cytokines by peripheral blood cells, in vitro, in subjects with asthma.

Materials and methods

Materials and methods. The object of the study was whole blood, diluted 1:5 with culture medium of 15 patients with mild to moderate controlled asthma and 16 healthy subjects. The in vitro experiment was carried out in lipopolysaccharide-stimulated (LPS) blood samples (incubation with LPS at 37°C for 30 minutes). Then, the experimental substance N-acylethanolamine eicosapentaenoic acid (NAE EPA) was added in concentrations of 1.0; 5.0, and 10.0 µM and incubated at 37°C for 6 hours with gentle mixing. Cytokine levels (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL17A, TNF-α, and INF-γ) were studied by enzyme-linked immunoassay.

Results

Results. Analysis of the level of cytokines in patients with asthma showed that an increase in the plasma levels of IL-2, TNF-α, IL-6, and IL-17A is accompanied by a decrease in the level of regulatory IL-10. When NAE EPA was added at a dosage of 1 µM, no statistically significant changes were detected. Exposure to the experimental substance at a dose of 5 µM contributed to a decrease in IL-6 in the blood cells of patients by 19% (p ˂ 0.05). Exposure to NAE EPA at 10 µM produced the greatest number of statistically significant changes in cytokine levels. There was a decrease in IL-17A by 15% (p ˂ 0.05), IL-2 by 14% (p ˂ 0.05), IL-6 by 50% (p ˂ 0.01), and TNF-α by 10% (p ˂ 0.05) relative to values before exposure.

Conclusion

Conclusion. N-eicosapentaenoyl ethanolamine shows potential as a regulator of pro- and anti-inflammatory cytokine synthesis in bronchial asthma with a predominant Th-17 type of immune response. The results obtained may contribute to the development of new treatment strategies for patients with asthma.

бронхиальная астмавоспалениеэтаноламины жирных кислотцитокиныbronchial asthmainflammationfatty acid ethanolaminescytokinesReferencesGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Update 2018). URL: www.ginasthma.orgGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Update 2018). Available at: www.ginasthma.orgBoonpiyathad T., Sözener Z.C., Satitsuksanoa P., Akdis C.A. Immunologic mechanisms in asthma // Semin. Immunol. 2019. Vol. 46. Article number: 101333. https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101333Boonpiyathad T., Sözener Z.C., Satitsuksanoa P., Akdis C.A. Immunologic mechanisms in asthma. Semin. Immunol. 2019; 46:101333. https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101333Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. TH17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2022 Vol.149, Iss. 2. P. 467–479. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.12.769Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. TH17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2022;149(2):467–479. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.12.769Sze E., Bhalla A., Nair P. Mechanisms and therapeutic strategies for non-T2 asthma // Allergy. 2020. Vol. 75, Iss. 2. P.311–325. https://doi.org/10.1111/all.13985Sze E., Bhalla A., Nair P. Mechanisms and therapeutic strategies for non-T2 asthma. Allergy 2020;75(2):311–325. https://doi.org/10.1111/all.13985Murphy R.C., Pavord I.D., Alam R., Altman M.C. Management strategies to reduce exacerbations in non-T2 asthma // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021. Vol. 9, Iss. 7. P.2588–2597. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.04.033Murphy R.C., Pavord I.D., Alam R., Altman M.C. Management strategies to reduce exacerbations in non-T2 asthma. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021; 9(7):2588–2597. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.04.033Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого и частично контролируемого течения // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21, № 3. С. 495–502. EDN:ACFPTR. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-495-502Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. [Immune mechanisms of formation of bronchial asthma of controlled and partially controlled course]. Medical Immunology (Russia) 2019; 21(3): 495–502 (in Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-495-502Hammad H., Lambrecht, B. N. The basic immunology of asthma // Cell. 2021. Vol. 184, Iss. 6. P. 1469–1485. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.016Hammad H., Lambrecht B. N. The basic immunology of asthma. Cell 2021; 184(6):1469–1485. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.016Corren J., Castro M., O'Riordan T., Hanania N.A., Pavord I.D., Quirce S., Chipps B.E., Wenzel S.E., Thangavelu K., Rice M.S., Harel S., Jagerschmidt A., Khan A.H., Kamat S., Maroni J., Rowe P., Lu Y., Amin N., Pirozzi G., Ruddy M., Graham N.M.H., Teper A. Dupilumab Efficacy in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Allergic Asthma // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8, Iss. 2. P. 516–526. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.08.050Corren J., Castro M., O'Riordan T., Hanania N.A., Pavord I.D., Quirce S., Chipps B.E., Wenzel S.E., Thangavelu K., Rice M.S., Harel S., Jagerschmidt A., Khan A.H., Kamat S., Maroni J., Rowe P., Lu Y., Amin N., Pirozzi G., Ruddy M., Graham N.M.H., Teper A. Dupilumab efficacy in patients with uncontrolled, moderate-to-severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020; 8(2):516–526. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.08.050Quintana F.J. Old dog, new tricks: IL-6 cluster signaling promotes pathogenic Th17 cell differentiation // Nat. Immunol. 2016. Vol. 18, Iss. 1. P.8–10. https://doi.org/10.1038/ni.3637Quintana F.J. Old dog, new tricks: IL-6 cluster signaling promotes pathogenic TH17 cell differentiation. Nat. Immunol. 2016;18(1):8–10. https://doi.org/10.1038/ni.3637Коваленко И.С., Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Бочарова Н.В., Оматова У.М. Перспективы фармакологического применения N-ацилэтаноламинов полиненасыщенных жирных кислот в терапии заболеваний органов дыхания на примере бронхиальной астмы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.86. С.129– 137. EDN: SWUMFK. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-86-129-137Kovalenko I.S., Denisenko Y.K., Novgorodtseva T.P., Bocharova N.V., Omatova U.M. Prospects for the pharmacological use of N-acylethanolamines of polyunsaturated fatty acids in the treatment of respiratory diseases using the example of bronchial asthma. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration 2022; 86:129–137 (in Russian). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-86-129-137Kytikova O.Yu., Denisenko Yu.K., Novgorodtseva T.P., Kovalenko I.S., Antonyuk M.V. Polyunsaturated fatty acids and lipid mediators controlling chronic inflammation in asthma //Russian Open Medical Journal. 2023. Vol. 12, Iss. 2. Article number: 201. EDN: GSXZLB. https://doi.org/10.15275/rusomj.2023.0201Kytikova O.Y., Denisenko Y.K., Novgorodtseva T.P., Kovalenko I.S., Antonyuk M.V. Polyunsaturated fatty acids and lipid mediators controlling chronic inflammation in asthma. Russian Open Medical Journal. 2023; 12:201. https://doi.org/10.15275/rusomj.2023.0201Кытикова О.Ю., Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Бочарова Н.В., Коваленко И.С. Эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот в регуляции воспаления // Биомедицинская химия. 2022. Т.68, №.3. С. 177–189. EDN: LCNLOJ. https://doi.org/10.18097/PBMC20226803177Kytikova O.Y., Denisenko Y.K., Novgorodtseva T.P., Bocharova N.V., Kovalenko., I.S. [Fatty acid epoxides in the regulation of the inflammation]. Biomed. Khim. 2022; 68(3):177–189 (in Russian). https://doi.org/10.18097/PBMC20226803177Balvers M.G.J., Verhoeckx K.C.M., Plastina P., Wortelboer H.M., Meijerink J., Witkamp R.F. Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid are converted by 3T3-L1 adipocytes to N-acyl ethanolamines with anti-inflammatory properties // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801, Iss. 10, P. 1107–1114. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2010.06.006Balvers M. G. J., Verhoeckx K. C. M., Plastina P., Wortelboer H. M., Meijerink J., Witkamp R. F. Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid are converted by 3T3-L1 adipocytes to N-acyl ethanolamines with anti-inflammatory properties. Biochim. Biophys. Acta 2010; 1801(10):1107–1114. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2010.06.006Noureddine N., Hartling I., Wawrzyniak P., Srikanthan P., Lou P.H., Lucchinetti E., Krämer S.D., Rogler G., Zaugg M., Hersberger M. Lipid emulsion rich in n-3 polyunsaturated fatty acids elicits a pro-resolution lipid mediator profile in mouse tissues and in human immune cells // Am. J. Clin. Nutr. 2022. Vol. 116, Iss. 3. P. 786–797. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqac131Noureddine N., Hartling I., Wawrzyniak P., Srikanthan P., Lou P.H., Lucchinetti E., Krämer S.D., Rogler G., Zaugg M., Hersberger M. Lipid emulsion rich in n-3 polyunsaturated fatty acids reveals a pro-resolution lipid mediator profile in mouse tissues and in human immune cells. Am. J. Clin. Nutr. 2022; 116(3):786–797. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqac131. PMID: 35849016Коваленко И.С., Бочарова Н.В., Новгородцева Т.П., Денисенко Ю.К. Дозозависимый эффект этаноламина эйкозапентаеновой кислоты на синтез оксилипинов клетками крови пациентов с бронхиальной астмой в условиях in vitro // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2023. Вып.89. С.18–24. EDN: TOIGNK. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2023-89-18-24Kovalenko I.S., Bocharova N.V., Novgorodtseva T.P., Denisenko Y.K. Dose-dependent effect of eicosapentaenoic acid ethanolamine on the synthesis of oxylipins by blood cells of patients with bronchial asthma in vitro. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin of physiology and pathology of respiration 2023; 89:18–24 (in Russian). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2023-89-18-24Meijerink J., Balvers M., Witkamp R. N. Acyl amines of docosahexaenoic acid and other n-3 polyunsatured fatty acids - from fishy endocannabinoids to potential leads // Br. J. Pharmacol. 2013. Vol. 169, Iss. 4, P. 772–783. https://doi.org/10.1111/bph.12030Meijerink J., Balvers M., Witkamp R. N. Acyl amines of docosahexaenoic acid and other n-3 polyunsatured fatty acids - from fishy endocannabinoids to potential leads. Br. J. Pharmacol. 2013;169(4):772–783. https://doi.org/10.1111/bph.12030Tyrtyshnaia A., Konovalova S., Bondar A., Ermolenko E., Sultanov R., Manzhulo I. Anti-Inflammatory Activity of N-Docosahexaenoylethanolamine and N-Eicosapentaenoylethanolamine in a Mouse Model of Lipopolysaccharide-Induced Neuroinflammation // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. Article number: 10728. https://doi.org/10.3390/ijms221910728Tyrtyshnaia A., Konovalova S., Bondar A., Ermolenko E., Sultanov R., Manzhulo I. Anti-inflammatory activity of N-docosahexaenoylethanolamine and N-eicosapentaenoylethanolamine in a mouse model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(9): 10728. https://doi.org/10.3390/ijms221910728Simard M., Tremblay A., Morin S., Rioux G., Flamand N., Pouliot R. N-eicosapentaenoyl-ethanolamine decreases the proliferation of psoriatic keratinocytes in a reconstructed psoriatic skin model // Sci. Rep. 2023. Vol. 13. Article number: 12113. https://doi.org/10.1038/s41598-023-39185-4Simard M., Tremblay A., Morin S., Rioux G., Flamand N., Pouliot R. N-eicosapentaenoyl-ethanolamine decreases the proliferation of psoriatic keratinocytes in a reconstructed psoriatic skin model. Sci. Rep. 2023; 13(1): 12113. https://doi.org/10.1038/s41598-023-39185-4de Bus I., Witkamp R., Zuilhof H., Albada B., Balvers M. The role of N-3 PUFA-derived fatty acid derivatives and their oxygenated metabolites in the modulation of inflammation // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019. Vol. 144. Article number: 106351. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2019.106351de Bus I., Witkamp R., Zuilhof H., Albada B., Balvers M. The role of n-3 PUFA-derived fatty acid derivatives and their oxygenated metabolites in the modulation of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019; 144:106351. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2019.106351Ширинский И.В., Ширинский В.С. Плейотропные свойства PPAR-α: от экспериментов к клинике // Медицинская иммунология. 2021. Т.23, №3. С. 439–454. EDN: AQCDFK. https://doi.org/10.15789/1563-0625-PEO-2222Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. [Pleiotropic properties of PPAR-α: from experiments to the clinic]. Medical Immunology (Russia) 2021; 23(3):439–454 (in Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-PEO-2222Duan J., Song Y., Zhang X., Wang C. Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids-derived bioactive lipids on metabolic disorders // Front. Physiol. 2021. Vol.12. Article number: 646491. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.646491Duan J., Song Y., Zhang X., Wang C. Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids-derived bioactive lipids on metabolic disorders. Front Physiol. 2021; 12:646491. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.646491McDougle D.R., Watson J.E., Abdeen A.A., Adili R., Caputo M.P., Krapf J.E., Johnson R.W., Kilian K.A., Holinstat M., Das A. Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides // Proc. Natl. Acad. Sci. 2017. Vol. 114, Iss. 30. P. Е6034– Е6043. https://doi.org/10.1073/pnas.1610325114McDougle D.R., Watson J.E., Abdeen A.A., Adili R., Caputo M.P., Krapf J.E., Johnson R.W., Kilian K.A., Holinstat M., Das A. Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides. Proc. Natl. Acad. Sci. 2017; 114(30): E6034–E6043. https://doi.org/10.1073/pnas.1610325114Ramakrishnan R.K., Al Heialy S., Hamid Q. Role of IL-17 in asthma pathogenesis and its implications for the clinic // Expert Rev. Respir. Med. 2019. Vol. 13, Iss. 11. P. 1057–1068. https://doi.org/10.1080/17476348.2019.1666002Ramakrishnan R.K., Al Heialy S., Hamid Q. Role of IL-17 in asthma pathogenesis and its implications for the clinic. Expert Rev. Respir. Med. 2019; 13(11):1057–1068. https://doi.org/10.1080/17476348.2019.1666002Murakami Y., Ishii T., Nunokawa H., Kurata K., Narita T., Yamashita N. TLR9-IL-2 axis exacerbates allergic asthma by preventing IL-17A hyperproduction // Sci. Rep. 2020. Vol.10, Iss.1 Article number: 18110. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75153-yMurakami Y., Ishii T., Nunokawa H., Kurata K., Narita T., Yamashita N. TLR9-IL-2 axis exacerbates allergic asthma by preventing IL-17A hyperproduction. Sci. Rep. 2020; 10(1):18110. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75153-y

The authors declare that there are no conflicts of interest present.