cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2024-92-8-17cfpd-1164Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВзаимосвязь полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 с предрасположенностью к бронхиальной астмеAssociation of TAS2R3, TAS2R4 and TAS2R5 gene polymorphism with predisposition to asthmaНаумовД. Е.NaumovD. E.

Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Denis E. Naumov, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

denn1985@bk.ruГассанД. А.GassanD. A.

Дина Анатольевна Гассан, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Dina A. Gassan, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dani-shi@mail.ruКотоваО. О.KotovaO. O.

Олеся Олеговна Котова, канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Olesya O. Kotova, PhD (Med.), Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

foxy_voxy_on@mail.ruШелудькоЕ. Г.SheludkoE. G.

Елизавета Григорьевна Шелудько, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Elizaveta G. Sheludko, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

liza.sheludko@mail.ruАфанасьеваЕ. Ю.Afanas’evaE. Yu.

Евгения Юрьевна Афанасьева, канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Evgeniya Yu. Afanas’eva, PhD (Med.), Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

evgeniyananev@yandex.ruСугайлоИ. Ю.SugayloI. Yu.

Ивана Юрьевна Сугайло, канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Ivana Yu. Sugaylo, PhD (Med.), Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ivanka_888@mail.ruГорчаковаЯ. Г.GorchakovaY. G.

Яна Геннадьевна Горчакова, лаборант-исследователь, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Yana G. Gorchakova, Research Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular and Translational Research

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

yana.janet.gorchakova@gmail.comФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration202417062024092817Copyright © Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Афанасьева Е.Ю., Сугайло И.Ю., Горчакова Я.Г., 20242024Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Афанасьева Е.Ю., Сугайло И.Ю., Горчакова Я.Г.Naumov D.E., Gassan D.A., Kotova O.O., Sheludko E.G., Afanas’eva E.Y., Sugaylo I.Y., Gorchakova Y.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1164Введение

Введение. Известно, что рецепторы горького вкуса (TAS2R) экспрессированы на многих клетках респираторной системы, а их активация сопровождается широким спектром эффектов, потенциально полезных для терапии бронхиальной астмы (БА).

Цель

Цель. Оценить влияние полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 на формирование БА, показатели вентиляционной функции легких и контроль заболевания.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование было включено 240 больных БА различной тяжести (возраст 43,9±1,03 года, 44,5% мужчин) и 90 здоровых добровольцев (контрольная группа, возраст 38,0±1,09 лет, 50% мужчин). Функцию внешнего дыхания оценивали методом стандартной спирометрии, контроль заболевания определяли с помощью вопросника ACT. В результате предварительного отбора по частоте минорного аллеля, прогнозирования функциональной значимости и оценки неравновесия по сцеплению, полиморфизм TAS2R4 rs33920115 был определен в качестве репрезентативного варианта для группы полиморфизмов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5. Генотипирование выполняли методом ПЦР с анализом плавления ампликонов в высоком разрешении.

Результаты

Результаты. Полиморфизм rs33920115 был значимо ассоциирован с БА в кодоминантной (p=0,01), доминантной (p=0,006), рецессивной (p=0,03), лог-аддитивной (p=0,003) и мультипликативной (p=0,003) моделях наследования. Носительство генотипа AA чаще отмечалось среди больных БА (29,2% против 17,8% в контрольной группе), тогда как гомозиготы GG были чаще представлены в группе контроля (33,3% против 19,2%). Эффект оставался значимым после коррекции на пол и возраст (ОШ 1,8; 95%ДИ (1,26-2,61), p=0,001 для лог-аддитивной модели). Мы не обнаружили влияния rs33920115 на вентиляционную функцию легких и контроль БА.

Заключение

Заключение. Полиморфизм TAS2R4 rs33920115 и связанные с ним вариации генов TAS2R3 и TAS2R5 могут влиять на предрасположенность к развитию БА, вероятно, за счет изменения экспрессии соответствующих рецепторов.

Introduction

Introduction. It is known that bitter taste receptors (TAS2R) are expressed on many cells of the respiratory system and their activation is accompanied by a wide range of potentially beneficial effects for the treatment of asthma.

Aim

Aim. To evaluate the influence of TAS2R3, TAS2R4 and TAS2R5 polymorphisms on the development of asthma, parameters of lung function and control of the disease.

Materials and methods

Materials and methods. The study enrolled 240 patients with asthma of varying severity (mean age 43.9±1.03 years, 44.5% males) and 90 healthy volunteers (control group, mean age 38.0±1.09 years, 50% males). Lung function was assessed using standard spirometry, the disease control was determined by ACT questionnaire. Preliminary screening by minor allele frequency, prediction of functional significance and assessment of linkage disequilibrium allowed us to select TAS2R4 rs33920115 as a representative variant for the group of TAS2R3, TAS2R4 and TAS2R5 polymorphisms. Genotyping was performed by PCR with high-resolution melting analysis.

Results

Results. rs33920115 polymorphism was significantly associated with asthma in codominant (p=0.01), dominant (p=0.006), recessive (p=0.03), log-additive (p=0.003) and multiplicative (p=0.003) genetic models. Carriage of the AA genotype was more often observed among patients with asthma (29.2% vs. 17.8%) while the GG homozygotes were prevalent in the control group (33.3% vs. 19.2%). The effect remained significant after adjustment for sex and age (OR 1.8; 95%CI (1.26-2.61), p=0.001 for log-additive model). We found no effect of rs33920115 on lung function and asthma control.

Conclusion

Conclusion. TAS2R4 rs33920115 polymorphism and associated variations in TAS2R3 and TAS2R5 genes may influence the predisposition to asthma development, probably due to changes in the expression of the corresponding receptors.

бронхиальная астмафункция внешнего дыханияTAS2R3TAS2R4TAS2R5генетический полиморфизмasthmalung functionTAS2R3TAS2R4TAS2R5genetic polymorphismИсследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект №23-15-00372)This study was supported by Russian Science Foundation (project №23-15-00372)ReferencesSong P., Adeloye D., Salim H., Dos Santos J.P., Campbell H., Sheikh A., Rudan I. Global, regional, and national prevalence of asthma in 2019: a systematic analysis and modelling study // J. Glob. Health. 2022. Vol.29, Iss.12. Article number:04052. https://doi.org/10.7189/jogh.12.04052Song P., Adeloye D., Salim H., Dos Santos J.P., Campbell H., Sheikh A., Rudan I. Global, regional, and national prevalence of asthma in 2019: a systematic analysis and modelling study. J. Glob. Health. 2022; 29(12):04052. https://doi.org/10.7189/jogh.12.04052Liu H., Zhang J., Liu L., Lian G., Shi R., Xu M., Yang J., Liu X. Global disease burden and attributable risk factor analysis of asthma in 204 countries and territories from 1990 to 2019 // Allergy Asthma Immunol. Res. 2023. Vol.15, Iss.4. Р.473–495. https://doi.org/10.4168/aair.2023.15.4.473Liu H., Zhang J., Liu L., Lian G., Shi R., Xu M., Yang J., Liu X. Global disease burden and attributable risk factor analysis of asthma in 204 countries and territories from 1990 to 2019. Allergy Asthma Immunol. Res. 2023; 15(4):473– 495. https://doi.org/10.4168/aair.2023.15.4.473Davitte J., DeBarmore B., Hinds D., Zhang S., Chao J., Sansbury L. Asthma control among treated US asthma patients in Practice Fusion's electronic medical record research database // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2023. Vol.33, Iss.1. Article number:17. https://doi.org/10.1038/s41533-023-00338-7Davitte J., DeBarmore B., Hinds D., Zhang S., Chao J., Sansbury L. Asthma control among treated US asthma patients in Practice Fusion's electronic medical record research database. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2023; 33(1):17. https://doi.org/10.1038/s41533-023-00338-7Narasimhan K. Difficult to Treat and Severe Asthma: Management Strategies // Am. Fam. Physician. 2021. Vol.103, Iss.5. P.286–290.Narasimhan K. Difficult to treat and severe asthma: management strategies. Am. Fam. Physician. 2021; 103(5):286– 290.Cevhertas L., Ogulur I., Maurer D.J., Burla D., Ding M., Jansen K., Koch J., Liu C., Ma S., Mitamura Y., Peng Y., Radzikowska U., Rinaldi A.O., Satitsuksanoa P., Globinska A., van de Veen W., Sokolowska M., Baerenfaller K., Gao Y.D., Agache I., Akdis M., Akdis C.A. Advances and recent developments in asthma in 2020 // Allergy. 2020. Vol.75, Iss.12. Р.3124–3146. https://doi.org/10.1111/all.14607Cevhertas L., Ogulur I., Maurer D.J., Burla D., Ding M., Jansen K., Koch J., Liu C., Ma S., Mitamura Y., Peng Y., Radzikowska U., Rinaldi A.O., Satitsuksanoa P., Globinska A., van de Veen W., Sokolowska M., Baerenfaller K., Gao Y.D., Agache I., Akdis M., Akdis C.A. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy 2020; 75(12):3124– 3146. https://doi.org/10.1111/all.14607Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi // Respir. Res. 2013. Vol.14, Iss.1. Article number:134. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-134Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi. Respir. Res. 2013; 14(1):134. https://doi.org/10.1186/1465–9921–14–134Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter taste receptor agonists mitigate features of allergic asthma in mice // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article number:46166. https://doi.org/10.1038/srep46166Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter taste receptor agonists mitigate features of allergic asthma in mice. Sci. Rep. 2017; 7:46166. https://doi.org/10.1038/srep46166Yoon S.Y., Shin E.S., Park S.Y., Kim S., Kwon H.S., Cho Y.S., Moon H.B., Kim T.B. Association between polymorphisms in bitter taste receptor genes and clinical features in Korean asthmatics // Respiration. 2016. Vol.91, Iss.2. Р.141–150. https://doi.org/10.1159/000443796Yoon S.Y., Shin E.S., Park S.Y., Kim S., Kwon H.S., Cho Y.S., Moon H.B., Kim T.B. Association between polymorphisms in bitter taste receptor genes and clinical features in Korean asthmatics. Respiration 2016; 91(2):141–150. https://doi.org/10.1159/000443796Kim D., An S.S., Lam H., Leahy J.W., Liggett S.B. Identification and characterization of novel bronchodilator agonists acting at human airway smooth muscle cell TAS2R5 // ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020. Vol.3, Iss.6. Р.1069– 1075. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00127Kim D., An S.S., Lam H., Leahy J.W., Liggett S.B. Identification and characterization of novel bronchodilator agonists acting at human airway smooth muscle cell TAS2R5. ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020; 3(6):1069–1075. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00127Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Iss.1. Р.65–78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur. Respir. J. 2013; 42(1):65–78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M, Cheng Y., Schaub M.A., Kasowski M., Karczewski K.J., Park J., Hitz B.C., Weng S., Cherry J.M., Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB // Genome Res. 2012. Vol.22, Iss.9. Р.1790–1797. https://doi.org/10.1101/gr.137323.112Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M, Cheng Y., Schaub M.A., Kasowski M., Karczewski K.J., Park J., Hitz B.C., Weng S., Cherry J.M., Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. Genome Res. 2012; 22(9):1790–1797. https://doi.org/10.1101/gr.137323.112McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The ensembl variant effect predictor // Genome Biol. 2016. Vol.17, Iss.1. Article number:122. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0974–4McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl variant effect predictor. Genome Biol. 2016; 17(1):122. https://doi.org/10.1186/s13059-016–0974–4Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies // Nucleic Acids Res. 2009. Vol.37. Article number:W600-5. https://doi.org/10.1093/nar/gkp290Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies. Nucleic Acids Res. 2009; 37:W600–5. https://doi.org/10.1093/nar/gkp290Machiela M.J., Chanock S.J. LDlink: a web-based application for exploring population-specific haplotype structure and linking correlated alleles of possible functional variants // Bioinformatics. 2015. Vol.31, Iss.21. Р.3555–3557. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv402Machiela M.J., Chanock S.J. LDlink: a web-based application for exploring population-specific haplotype structure and linking correlated alleles of possible functional variants. Bioinformatics. 2015; 31(21):3555–3557. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv402Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa // Clin. Exp. Allergy. 2016. Vol.46, Iss.4. Р.584–601. https://doi.org/10.1111/cea.12727Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa. Clin. Exp. Allergy 2016; 46(4):584–601. https//doi.org/10.1111/cea.12727Tokmakova A., Kim D., Guthrie B., Kim S.K., Goddard W.A. 3rd, Liggett S.B. Predicted structure and cell signaling of TAS2R14 reveal receptor hyper-flexibility for detecting diverse bitter tastes // iScience. 2023. Vol.26, Iss.4. Article number: 106422. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106422Tokmakova A., Kim D., Guthrie B., Kim S.K., Goddard W.A. 3rd, Liggett S.B. Predicted structure and cell signaling of TAS2R14 reveal receptor hyper-flexibility for detecting diverse bitter tastes. iScience 2023; 26(4):106422. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106422

The authors declare that there are no conflicts of interest present.