cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2024-92-18-28cfpd-1165Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHМолекулярно-клеточные реакции дыхательных путей на холодовой стимул при неаллергической бронхиальной астмеMolecular cellular reactions of the respiratory tract to cold stimulus in non-allergic bronchial asthmaПироговА. Б.PirogovA. B.

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 67500

dncfpd@dncfpd.ruПриходькоА. Г.PrikhodkoA. G.

Анна Григорьевна Приходько, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Аnnа G. Prikhodko, MD, PhD, DSc (Med.), Main Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 67500

prih-anya@ya.ruПироговаН. А.PirogovaN. A.

Наталья Алексеевна Пирогова, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Natal'ya A. Pirogova, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 67500

dncfpd@dncfpd.ruПерельманЮ. М.PerelmanJ. M.

Юлий Михайлович Перельман, член-корреспондент РАН, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Juliy M. Perelman, MD, PhD, DSc (Med.), Corresponding Member of RAS, Professor, Deputy Director on Scientific Work, Head of Laboratory of Functional Research of Respiratory System

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 67500

jperelman@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation2024170620240921828Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М., 20242024Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Perelman J.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1165Введение

Введение. Макрофаги, матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) вносят значимый вклад в патофизиологические механизмы развития и течения бронхиальной астмы (БА).

Цель

Цель. Оценить роль макрофагов и MMP-9, регулируемых сигналами TNF-α, в формировании реакции дыхательных путей больных неаллергической бронхиальной астмой на гипервентиляцию холодным воздухом.

Материалы и методы

Материалы и методы. У 66 больных БА проводили измерение спирометрических показателей форсированного выдоха, оценивали клеточный состав мокроты, содержание MMP-9, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, TNF-α в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) до и после проведения бронхопровокационной пробы с изокапнической гипервентиляцией холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ).

Результаты

Результаты. Сформированы 2 группы пациентов с наличием (1 группа) или отсутствием (2 группа) холодовой гиперреактивности дыхательных путей. После пробы ИГХВ регистрировалось высокое содержание макрофагов, нейтрофилов и значимое снижение числа эпителиоцитов в мокроте. Концентрации TNF-α и ММР-9 в КВВ после ИГХВ снижались в большей степени у больных 2 группы. Содержание эпителиоцитов в мокроте коррелировало с МОС50 (r=-0,49, р=0,03), МОС75 (r=-0,45, р=0,047) и СОС25-75 (r=-0,47, р=0,038), а их содержание после пробы ИГХВ – с ΔСОС25-75 (Rs=0,31; р=0,018). Найдена связь между исходным содержанием ММР-9 в КВВ и СОС25-75 (Rs=-0,59; р=0,042), а также между уровнем ММР-9 после ИГХВ и выраженностью бронхоспазма (ΔСОС25-75) в ответ на пробу ИГХВ (Rs=-0,67; р=0,023).

Заключение

Заключение. У больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей неконтролируемое течение БА и более значимые нарушения проходимости бронхов ассоциированы с продуктивно-пролиферативным воспалением, связанным с участием макрофагов, MMP-9 и TNF-α, что способствует ремоделированию бронхов.

Introduction

Introduction. Macrophages, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) make a significant contribution to the pathophysiological mechanisms of development and course of bronchial asthma.

Aim

Aim. To evaluate the role of macrophages and MMP-9 regulated by TNF-α signaling in the formation of airway response of non-allergic bronchial asthma patients to cold air hyperventilation.

Materials and methods

Materials and methods. Spirometric indices of forced expiratory flow, cellular composition of sputum, MMP-9 and TNF-α content in exhaled breath condensate (EBC) were measured in 66 patients with asthma before and after bronchoprovocation test with isocapnic hyperventilation with cold (-20°C) air (IHCA) were evaluated.

Results

Results. Two groups of patients with presence (group 1) or absence (group 2) of cold airway hyperresponsiveness were formed. High macrophage and neutrophil counts and a significant decrease in the number of epithelial cells in sputum were recorded after the IHCA. Concentrations of TNF-α and MMP-9 in EBC after IHCA decreased to a greater extent in patients of group 2. The content of epitheliocytes in sputum was correlated with FEF50 (r=-0.49, p=0.03), FEF75 (r=-0.45, p=0.047) and MEF25-75 (r=-0.47, p=0.038), and their content after IHCA test with ΔMEF25-75 (Rs=0.31; p=0.018). We found a correlation between baseline MMP-9 content in EBC and ΔMEF25-75 (Rs=-0.59; p=0.042), as well as between MMP-9 level after IHCA and severity of bronchospasm (ΔMEF25-75) in response to IHCA test (Rs=-0.67; p=0.023).

Conclusion

Conclusion. In patients with cold airway hyperresponsiveness, uncontrolled course of asthma and more significant bronchial patency disorders are associated with productive-proliferative inflammation involving macrophages, MMP-9 and TNF-α, which contributes to bronchial remodeling.

бронхиальная астма неаллергического фенотипахолодовая гиперреактивность дыхательных путеймакрофагиматриксная металлопротеиназа-9фактор некроза опухоли-альфахолод-индуцированный бронхоспазмремоделирование бронховnon-allergic bronchial asthmacold airway hyperresponsivenessmacrophagesmatrix metalloproteinase9tumor necrosis factor-alphacold-induced bronchospasmbronchial remodelingReferencesПриходько А.Г., Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. Роль нейтрофилов и эпителия бронхов в потере контроля над бронхиальной астмой и формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. Вып. 78. С.47–55. doi: 10.36604.1998-5029-2020-78-47-55Prikhodko A.G., Pirogov A.B., Perelman J.M. [Role of neutrophils and bronchial epithelium in loss of control of bronchial asthma and formation of respiratory tract response to cold stimulus]. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2020; (78):47–55 (in Russian). https://doi.org/10.36604.1998-5029-2020-78-47-55Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma // J. Asthma Allergy. 2016. Vol. 9. Р.101–107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma. J. Asthma Allergy 2016; 9:101– 107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases // Immunobiology. 2018. Vol. 223, №4-5. P.383–396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology 2018; 223(4-5):383–396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001Ярилин Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов // Иммунология. 2014. Т.35, №4. С.195–201. EDN: SJZPLV.Yarilin D.A. [The role of tumor necrosis factor in the regulation of the inflammatory response of monocytes and macrophages]. Immunologija = Immunology 2014; 35(4):195-201 (in Russian).Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets // MedComm. (2020). 2023. Vol.4, №5. Article number:e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. MedComm.(2020) 2023; 4(5):e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. Москва: Медицина, 1984. 272 с.Freidlin I.S. [Mononuclear phagocyte system]. Moscow: Medicine; 1984 (in Russian).Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т.61, Вып. 1. С.113–125. EDN: PAIYTX.Yarmolinskaya M.I., Molotkov A.S., Denisova V.M. [Matrix metalloproteinases and inhibitors: classification, mechanism of action]. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej = Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2012; 61(1):113– 125 (in Russian).Adhyatmika A., Putri K.S., Beljaars L., Melgert B.N. The elusive antifibrotic macrophage // Front. Меd. (Lausanne). 2015. Vol. 2. Article number:81. https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00081Adhyatmika A., Putri K.S.S., Beljaars L., Melgert B.N. The elusive antifibrotic macrophage. Front. Меd. (Lausanne) 2015; 2(81):11. https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00081Atkinson J.J., Senior R.M. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. Vol.28, №1. Р.12–24. https://doi.org/10.1165/rcmb.2002-0166TRAtkinson J.J., Senior R.M. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling. Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003; 28(1):12–24. https://doi.org/10.1165/rcmb.2002-0166TRМаксимова А.А., Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Продукция факторов, участвующих в регуляции фиброза, различными типами макрофагов человека // Медицинская иммунология. 2020. Т.22, № 4. С.625–632. https://doi.org/10.15789/1563-0625-POF-1Maksimova A.A., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R. [Production of factors involved into fibrosis regulation by various types of human macrophages]. Medicinskaja immunologija = Medical Immunology 2020; 22(4):625-632 (in Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-POF-1954Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А., Трофимов В.И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2010. Т.12, № 1-2. С.21–28. EDN:PVLAKR.Mineev V.N., Sorokina L.N., Nyoma M.A., Trofimov V.I. [Expression of the transcription factor GATA-3 in peripheral blood lymphocytes of patients with bronchial asthma]. Medicinskaja immunologija = Medical Immunology 2010; 12(1-2):21–28 (in Russian).Abdelaziz M.H., Abdelwahab S.F., Wan J., Cai W., Huixuan W., Jianjun C., Kumar K.D., Vasudevan A., Sadek A., Su Z., Wang S., Xu H. Alternatively activated macrophages; a double-edged sword in allergic asthma // J. Transl. Med. 2020. Vol. 18, №1. Article number:58. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02251-wAbdelaziz M.H., Abdelwahab S.F., Wan J., Cai W., Huixuan W., Jianjun C., Kumar K.D., Vasudevan A., Sadek A., Su Z., Wang S., Xu H. Alternatively activated macrophages; a double-edged sword in allergic asthma. J. Transl. Med. 2020; 18:58. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02251-wGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdfGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report23_07_06-WMS.pdfПриходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. [Airway hyperresponsiveness]. Vladivostok: Dal’nauka; 2011 (in Russian).Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum // Adv. Respir. Med. 2023. Vol.91, №5. Р.397–406. https://doi.org/10.3390/arm91050031Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum. Adv. Respir. Med. 2023; 91(5):397–406. https://doi.org/10.3390/arm91050031Konstantinidi E.M, Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects // ScientificWorldJournal. 2015. Vol. 2015. Article number:435160. https://doi.org/10.1155/2015/435160Konstantinidi E.M, Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects. ScientificWorldJournal 2015; 2015:435160. https://doi.org/10.1155/2015/435160Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Саарбрюккен: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2014. 140 с.Ul'yanychev N.V. [Systematic research in medicine]. Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing; 2014 (in Russian).Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review // Respir. Med. 2016. Vol.116. Р.19–27. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.05.006Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review. Respir. Med. 2016; 116:19–27. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.05.006Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, №5. Р.1028–1036. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.008Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125(5):1028–1036. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.008Терехов Д.В. Тяжелая неаллергическая бронхиальная астма: характеристика фенотипа и особенности лечения // Астма и аллергия. 2019. №3. С.3–7. EDN:DJDDHE.Terekhov D.V. [Severe non-allergic bronchial asthma: characteristics of the phenotype and treatment features]. Astma i allergija = Asthma and Allergy. 2019; (3):3–7 (in Russian).Mall M.A. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2008. Vol.21, №1. Р.13–24. https://doi.org/10.1089/jamp.2007.0659Mall M.A. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: les-sons from mouse models. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2008; 21(1):13–24. https://doi.org/10.1089/jamp.2007.0659Пирогов А.Б, Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Чжоу С.Д., Ли Ц. Особенности структурной организации бокаловидного эпителия бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. Вып.67. С.17–24. https://doi.org/10.12737.article_5a9f25a71c7b18.21464221Pirogov A.B., Zinoviev S.V., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zhou X., Li Q. [Features of structural organization of goblet epithelium of bronchi in asthma patients with cold airway hyperresponsiveness]. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniyâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2018; (67):17–24 (in Russian). https://doi.org/10.12737.article_5a9f25a71c7b18.21464221Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Гранулоциты бронхов в развитии деструкции эпителия и окислительной модификации липидов у больных бронхиальной астмой с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Сибирский научный медицинский журнал. 2021. Т.41, №2. С.40–48. https://doi.org/10.18699.SSMJ20210206Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M. [Bronchial granulocytes in the development of epithelial destruction and oxidative lipid modification in patients with bronchial asthma with cold and osmotic airway hyperresponsiveness]. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2021; 41(2):40–48 (in Russian). https://doi.org/10.18699.SSMJ20210206Целуйко С.С., Красавина Н.П., Семенов Д.А., Чжоу С.Д., Ли С. Гистохимическая характеристика углеводных соединений в воздухоносном отделе легких крыс под действием холодного воздуха // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. Вып.46. С.69–76. EDN:NVHETE.Tseluуiko S.S., Krasavina N.P., Semenov D.A., Zhou S.D., Li S. [Histochemical characteristics of carbohydrate compounds in the pneumatic part of the lungs of rats under the influence of cold air]. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniyâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2012; (46):69–76 (in Russian).Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, №2. P.163–189. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2017.09.002Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75(2):163–189. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2017.09.002Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии. 2015. Т.7, №4. С.10–22. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22Lutckii A.A., Zhirkov A.A., Lobzin D.Yu., Rao M., Alekseeva L.A., Maeurer M., Lobzin Yu.V. [Interferon-γ: biological function and application for study of cellular immune response]. Zhurnal infektologii = Journal of Infectology 2015; 7(4):10-22 (in Russian). https://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22McCarty M.F., DiNicolantonio J.J., Lerner A. Review – nutraceuticals can target asthmatic bronchoconstriction: NADPH oxidase- dependent oxidative stress, RhoA and calcium dynamics // J. Asthma Allergy. 2021. Vol.14. Р.685−701. https://doi.org/10.2147/JAA.S307549McCarty M.F., DiNicolantonio J.J., Lerner A. Review – nutraceuticals can target asth-matic bronchoconstriction: NADPH oxidase- dependent oxidative stress, RhoA and calcium dynamics. J. Asthma Allergy. 2021; 14:685−701. https://doi.org/10.2147/JAA.S307549

The authors declare that there are no conflicts of interest present.