cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2024-93-91-99cfpd-1190Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHХарактер экспрессии макрофагами СD68 и гистопатология плаценты при COVID-19, связь с акушерскими и неонатальными осложнениямиExpression of CD68 by macrophages and histopathology of the placenta in COVID-19: association with obstetric and neonatal complicationsАндриевскаяИ. А.AndrievskayaI. A.

Ирина Анатольевна Андриевская, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Irina A. Andrievskaya, PhD, D.Sc. (Biol.), Professor RAS, Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

irina-andrievskaja@rambler.ruЛязгиянК. С.LyazgyanK. S.

Карен Саргисович Лязгиян, младший научный сотрудник, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

Karen S. Lyazgiyan, Junior Staff Scientist, Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

lyazgiyankaren@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияFar Eastern Research Center for Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation2024130920240939199Copyright © Андриевская И.А., Лязгиян К.С., 20242024Андриевская И.А., Лязгиян К.С.Andrievskaya I.A., Lyazgyan K.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1190

Введение. CОVID-19 вызывает прямое и опосредованное через воспалительные моноциты/макрофаги повреждение плаценты, что увеличивает риск развития осложнений беременности.Цель. Провести анализ экспрессии CD68 макрофагами и структурных изменений в плаценте, оценить риски акушерских и неонатальных осложнений при среднетяжелом течении CОVID-19 в третьем триместре беременности.Материалы и методы. Проведено гистологическое исследование 33 плацент от женщин со среднетяжелым течением COVID-19 в третьем триместре беременности и 30 плацент от женщин, не инфицированных SARS-CoV-2. Анализ тканевых срезов плаценты выполняли с помощью системы автоматической микроскопии для гистологических исследований. Экспрессию CD68 на макрофагах плаценты исследовали методом проточной цитофлюорометрии. Выявление РНК SARS-CoV-2 в образцах тканей плаценты, а также в мазках носоглотки новорожденных проводили методом обратной транскрипции полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты. В плаценте от женщин с перенесенным CОVID-19 выявлено увеличение количества CD68-позитивных макрофагов (80,8 (78,2; 83,5)%; р<0,0001) относительно образцов тканей от не инфицированных SARS-CoV-2 (19,6 (17,2; 21,8)%). Все образцы плаценты и мазки носоглотки новорожденных от матерей с CОVID-19 были отрицательными на SARSCoV-2, что свидетельствовало о низком риске вертикальной инфекции. При гистологическом исследовании отмечались признаки инфекционного поражения материнской и плодовой частей плаценты, которые проявлялись в виде фокального децидуита, виллита и гистиоцитарного интервиллузита. Циркуляторные нарушения характеризовались развитием децидуальной васкулопатии и ускоренного созревания ворсин, наличием периворсинкового фибрина, тромбов и некроза ворсин, увеличением количества синцитиальных узелков. Была установлена связь структурных нарушений плаценты с развитием хронической плацентарной недостаточности (относительный риск (ОР)=2,33), преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек (ОР=4,26), с задержкой роста плода. Состояние новорождённых от матерей с CОVID-19 осложнялось развитием церебральной ишемии головного мозга и синдрома дыхательных расстройств.Заключение. Среднетяжелое течение COVID-19 в третьем триместре беременности может вызывать структурные изменения в плаценте, которые являются как проявлением компенсаторно-приспособительных реакций, так и следствием воспалительного процесса, поддерживаемого, понашему мнению, макрофагами, экспрессирующими CD68. Неблагоприятным последствием таких нарушений является высокий риск акушерских и неонатальных осложнений.

Introduction. COVID-19 causes direct and indirect placental damage through inflammatory monocytes/ macrophages, increasing the risk of infectious and inflammatory diseases in newborns.Aim. To analyze the expression of CD68 by macrophages and structural changes in the placenta, and to assess the risks of obstetric and neonatal complications in cases of moderate COVID-19 during the third trimester of pregnancy.Materials and methods. A histological examination was conducted on 33 placentas from women with moderate COVID-19 in the third trimester of pregnancy and 30 placentas from women not infected with SARS-CoV-2. Tissue sections were analyzed using an automated microscopy system for histological studies. CD68 expression on placental macrophages was studied using flow cytometry. Detection of SARS-CoV-2 RNA in placental tissue samples, as well as in nasopharyngeal swabs from newborns, was carried out by real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR).Results. An increase in the number of CD68-positive macrophages was observed in the placentas from women with COVID-19 (80.8 (78.2; 83.5) %; p<0.0001) compared to samples from women not infected with SARS-CoV-2 (19.6 (17.2; 21.8) %). All placental samples and nasopharyngeal swabs from newborns of mothers with COVID-19 tested negative for SARS-CoV-2, indicating a low risk of vertical transmission. Histological analysis revealed signs of infectious involvement of both maternal and fetal placental parts, including focal deciduitis, villitis, and histiocytic intervillositis. Circulatory disorders were characterized by decidual vasculopathy, accelerated villous maturation, perivillous fibrin deposition, thrombosis, villous necrosis, and an increase in syncytial knots. A link was established between structural placental abnormalities and the development of chronic placental insufficiency (relative risk (RR)=2.33), preterm birth and premature rupture of membranes (RR=4.26), and fetal growth restriction. Newborns from mothers with COVID-19 exhibited complications such as cerebral ischemia and respiratory distress syndrome.Conclusion. Moderate COVID-19 in the third trimester of pregnancy can induce structural changes in the placenta, reflecting both compensatory-adaptive responses and inflammation driven by CD68-expressing macrophages. These alterations are associated with a high risk of obstetric and neonatal complications.

COVID-19SARS-CoV-2плацентамакрофагиCD68акушерские и неонатальные осложненияCOVID-19SARS-CoV-2placentamacrophagesCD68obstetric and neonatal complicationsИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (соглашение № 23-25-00049 от 12.01.2023 г.).This study was supported by the Russian Science Foundation (grant № 23-25-00049 from 01/12/2023).ReferencesEngjom H., Aabakke A.J.M., Klungsøyr K., Svanvik T., Äyräs O., Jonasdottir E., Thurn L., Jones E., Pettersson K., Nyfløt L.T., Al-Zirqi I., Vangen S., Júlíusson P.B., Källén K., Gissler M., Krebs L. COVID-19 in pregnancy-characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital because of SARS-CoV-2 infection in the Nordic countries // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2021. Vol.100, Iss.9. P.1611–1619. https://doi.org/10.1111/aogs.14160Engjom H., Aabakke A.J.M., Klungsøyr K., Svanvik T., Äyräs O., Jonasdottir E., Thurn L., Jones E., Pettersson K., Nyfløt L.T., Al-Zirqi I., Vangen S., Júlíusson P. B., Källén K., Gissler M., Krebs L. COVID-19 in pregnancy-characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital because of SARS-CoV-2 infection in the Nordic countries. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2021; 100(9):1611–1619. https://doi.org/10.1111/aogs.14160Vivanti A.J., Vauloup-Fellous C., Prevot S., Zupan V., Suffee C., Do Cao J., Benachi A., De Luca D. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection // Nat. Commun. 2020. Vol.11, Iss.1. Article number:3572. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17436-6Vivanti A.J., Vauloup-Fellous C., Prevot S., Zupan V., Suffee C., Do Cao J., Benachi A., De Luca D. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat. Commun. 2020; 11(1):3572. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17436-6Ko J.Y., DeSisto C.L., Simeone R.M., Ellington S., Galang R.R., Oduyebo T., Gilboa S.M., Lavery A.M., Gundlapalli A.V., Shapiro-Mendoza C.K. Adverse pregnancy outcomes, maternal complications, and severe illness among us delivery hospitalizations with and without a coronavirus disease 2019 (COVID-19) diagnosis // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol.73, Suppl.1. P.S24–S31. https://doi.org/10.1093/cid/ciab344Ko J.Y., DeSisto C.L., Simeone R.M., Ellington S., Galang R.R., Oduyebo T., Gilboa S.M., Lavery A.M., Gundlapalli A.V., Shapiro-Mendoza C.K. Adverse pregnancy outcomes, maternal complications, and severe illness among us delivery hospitalizations with and without a coronavirus disease 2019 (COVID-19) diagnosis. Clin. Infect. Dis. 2021; 73(Suppl. 1):S24–S31. https://doi.org/10.1093/cid/ciab344Alamar I., Abu-Arja M.H., Heyman T., Roberts D.J., Desai N., Narula P., Dygulska B. A Possible case of vertical transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in a newborn with positive placental in situ hybridization of SARS-CoV-2 RNA // J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020. Vol.9, Iss.5. P.636–639. https://doi.org/10.1093/jpids/piaa109Alamar I., Abu-Arja M.H., Heyman T., Roberts D.J., Desai N., Narula P., Dygulska B. A possible case of vertical transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in a newborn with positive placental in situ hybridization of SARS-CoV-2 RNA. J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020; 9(5):636–639. https://doi.org/10.1093/jpids/piaa109Мальгина Г.Б., Гришкина А.А., Дьякова М.М., Бычкова С.В., Чистякова Г.Н., Пепеляева Н.А., Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Пестряева Л.А. Тромбоз сосудов плаценты как причина антенатальной гибели плода у беременных с новой коронавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. 2022. №5. С.162–170. EDN:VVSTLR. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.5.162-170Malgina G.B., Grishkina A.A., Dyakova M.M., Bychkova S.V., Chistyakova G.N., Pepelyaeva N.A., Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Pestryaeva L.A. Placental vessel thrombosis as a cause of antenatal fetal death in pregnant women with novel coronavirus infection. Akusherstvo i Ginekologiya = Obstetrics and Gynecology 2022; 5:162–170 (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.5.162-170Liu H., Wang L.L., Zhao S.J., Kwak-Kim J., Mor G., Liao A.H. Why are pregnant women susceptible to COVID-19? An immunological viewpoint // J. Reprod. Immunol. 2020. Vol.139. Article number:103122. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103122Liu H., Wang L.L., Zhao S.J., Kwak-Kim J., Mor G., Liao A.H. Why are pregnant women susceptible to COVID- 19? An immunological viewpoint. J. Reprod Immunol. 2020; 139:103122. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103122Kotlyar A.M., Grechukhina O., Chen A., Popkhadze S., Grimshaw A., Tal O., Taylor H.S., Tal R. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2021. Vol.224, Iss.1. P.35– 53.e3. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.07.049Kotlyar A.M., Grechukhina O., Chen A., Popkhadze S., Grimshaw A., Tal O., Taylor H.S., Tal R. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021; 224(1):35–53.e3. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.07.049Becker J., Qiu D., Baron W., Wilting J. Immunofluorescence studies on the expression of the SARS-CoV-2 receptors in human term placenta // Cells Tissues Organs. 2023. Vol.212, Iss.2. P.138–146. https://doi.org/10.1159/000521436Becker J., Qiu D., Baron W., Wilting J. Immunofluorescence studies on the expression of the SARS-CoV-2 receptors in human term placenta. Cells Tissues Organs 2023; 212(2):138–146. https://doi.org/10.1159/000521436Malinowski A.K., Noureldin A., Othman M. COVID-19 susceptibility in pregnancy: Immune/inflammatory considerations, the role of placental ACE-2 and research considerations // Reprod. Biol. 2020. Vol.20, Iss.4. P.568–572. https://doi.org/10.1016/j.repbio.2020.10.005Malinowski A.K., Noureldin A., Othman M. COVID-19 susceptibility in pregnancy: Immune/inflammatory considerations, the role of placental ACE-2 and research considerations. Reprod. Biol. 2020; 20(4):568–572. https://doi.org/10.1016/j.repbio.2020.10.005Menter T., Mertz K.D., Jiang S., Chen H., Monod C., Tzankov A., Waldvogel S., Schulzke S.M., Hösli I., Bruder E. Placental pathology findings during and after SARS-CoV-2 infection: features of villitis and malperfusion // Pathobiology. 2021. Vol.88, Iss.1. P.69–77. https://doi.org/10.1159/000511324Menter T., Mertz K.D., Jiang S., Chen H., Monod C., Tzankov A., Waldvogel S., Schulzke S.M., Hösli I., Bruder E. Placental pathology findings during and after SARS-CoV-2 infection: features of villitis and malperfusion. Pathobiology 2021; 88(1):69–77. https://doi.org/10.1159/000511324Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982. 304 с.Volkova O.V., Eleckij J.K. [Fundamentals of histology with histological techniques]. Moscow: Medicina; 1982 (in Russian).Sulistyowati S., Anggraini N.W.P., Yuliantara E.E., Bachnas M.A., Setiyawati D. Placental CD68 expression of pregnant women with COVID-19 as a marker of vertical transmission // TMJ. 2022. Vol.45, Iss.6. Р.6731–6742.Sulistyowati S., Anggraini N.W.P., Yuliantara E.E., Bachnas M.A., Setiyawati D. Placental CD68 expression of pregnant women with COVID-19 as a marker of vertical transmission. TMJ 2022; 45(6):6731–6742.Schwartz D.A., Morotti D. Placental pathology of COVID-19 with and without fetal and neonatal infection: trophoblast necrosis and chronic histiocytic intervillositis as risk factors for transplacental transmission of SARS-CoV-2 // Viruses. 2020. Vol.12, Iss.11. Article number:1308. https://doi.org/10.3390/v12111308Schwartz D.A., Morotti D. Placental pathology of COVID-19 with and without fetal and neonatal infection: trophoblast necrosis and chronic histiocytic intervillositis as risk factors for transplacental transmission of SARS-CoV-2. Viruses 2020; 12(11):1308. https://doi.org/10.3390/v12111308Facchetti F., Bugatti M., Drera E., Tripodo C., Sartori E., Cancila V., Papaccio M., Castellani R., Casola S., Boniotti M.B., Cavadini P., Lavazza A. SARS-CoV2 vertical transmission with adverse effects on the newborn revealed through integrated immunohistochemical, electron microscopy and molecular analyses of Placenta // EBioMedicine. 2020. Vol.59. Article number:102951. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102951Facchetti F., Bugatti M., Drera E., Tripodo C., Sartori E., Cancila V., Papaccio M., Castellani R., Casola S., Boniotti M.B., Cavadini P., Lavazza A. SARS-CoV2 vertical transmission with adverse effects on the newborn revealed through integrated immunohistochemical, electron microscopy and molecular analyses of Placenta. EBioMedicine 2020; 59:102951. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102951Жуковец И.В., Андриевская И.А., Кривощекова Н.А., Смирнова Н.А., Петрова К.К., Харченко М.В., Никачало Д.А. Первые последствия пандемии COVID-19: осложнения беременности, здоровье новорожденных и ожидаемые репродуктивные потери // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.84. С.77–85. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-84-77-85Zhukovets I.V., Аndrievskaya I.A., Кrivoshchekova N.A., Smirnova N.A., Petrova K.K., Kharchenko M.V., Nikachalo D.A. First effects of the COVID-19 pandemic: pregnancy complications, newborn health and expected reproductive losses. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration 2022; 84:77–85 (in Russian). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-84-77-85Адамян Л.В., Вечорко В.И., Филиппов О.С., Конышева О.В., Харченко Э.И., Фаттахова Д.Н. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19). Исходы родов у женщин с COVID-19 и без COVID-19 в период пандемии (данные акушерского отделения ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ») // Проблемы репродукции. 2021. T.27, №3(2). С.15–22. EDN: CPE GEP. https://doi.org/10.17116/repro20212703215Adamyan L.V., Vechorko V.I., Filippov O.S., Konysheva O.V., Kharchenko E.I., Fattahova D.N. Novel coronavirus infection (COVID-19). Labor outcomes for women with and without COVID-19 during a pandemic (data of the obstetric department of the Filatov City Clinical Hospital No. 15). Problemy Reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction 2021; 27(3-2):15–22 (in Russian). https://doi.org/10.17116/repro20212703215

The authors declare that there are no conflicts of interest present.