cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2024-94-20-28cfpd-1202Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРастворимый рецептор конечных продуктов гликирования и растворимый рецептор интерлейкина-4 в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха как потенциальные маркеры тяжести бронхиальной астмы у детейSoluble receptor for advanced glycation end products and soluble interleukin-4 receptor in plasma and exhaled breath condensate as potential markers of asthma severity in childrenТерещенкоС. Ю.TereshchenkoS. Y.

Сергей Юрьевич Терещенко, д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник, зав. клиническим отделением соматического и психического здоровья детей

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Sergey Y. Tereshchenko, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Main Staff Scientist, Head of the Clinical Department of Somatic and Mental Health of Children

3g Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022

legise@mail.ruСмольниковаМ. В.SmolnikovaM. V.

Марина Викторовна Смольникова, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии, руководитель группы молекулярно-генетических исследований

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Marina V. Smolnikova, PhD (Biol.), Leading Staff Scientist, Laboratory of Molecular Cellular Physiology and Pathology

3g Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022

smarinv@yandex.ruГорбачеваН. Н.GorbachevaN. N.

Нина Николаевна Горбачева, старший научный сотрудник, отделение соматического и психического здоровья детей

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Nina N. Gorbacheva, Senior Staff Scientist, Clinical Department of Somatic and Mental Health of Children

3g Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022

n-n-gorbacheva@yandex.ruФедеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», Научно-исследовательский институт медицинских проблем СевераFederal Research Center Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Research Institute of Medical Problems of the North2024261220240942028Copyright © Терещенко С.Ю., Смольникова М.В., Горбачева Н.Н., 20242024Терещенко С.Ю., Смольникова М.В., Горбачева Н.Н.Tereshchenko S.Y., Smolnikova M.V., Gorbacheva N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1202

Введение. Бронхиальная астма у детей представляет собой хроническое воспалительное заболевание нижних дыхательных путей. Определение надежных провоспалительных биомаркеров, особенно с использованием неинвазивных методов, имеет ключевое значение для диагностики и лечения астмы в педиатрической практике. Цель. Оценить уровни растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (soluble receptors for advanced glycation end products, sRAGE) и интерлейкина-4 (soluble interleukin-4 receptor, sIL-4R) в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) как потенциальных биомаркеров тяжести бронхиальной астмы у детей. Материалы и методы. В исследование были включены 195 детей в возрасте 6-17 лет, из них 104 ребенка – с подтвержденным диагнозом бронхиальной астмы и 91 ребенок – без атопических заболеваний в анамнезе и на момент обследования. Диагностика и определение степени тяжести астмы проводились согласно рекомендациям Global Initiative for Asthma (GINA, 2021). Сбор образцов КВВ осуществлялся с помощью устройств RTube (Respiratory Research, США). Определение уровней sRAGE и sIL-4R в плазме крови и КВВ проводилось методом магнитно-иммуноферментного анализа (MAGPIX, Luminex, США). Результаты. При исследовании 169 образцов КВВ ни в одном из них не было обнаружено sRAGE в концентрации выше минимально определяемого уровня (14 пг/мл). При этом в 166 образцах (98%) было выявлено содержание sIL-4R, превышающее минимально определяемый уровень (3 пг/мл). У детей с бронхиальной астмой содержание sRAGE в плазме крови было достоверно ниже (197,7 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (229,0 пг/мл; p=0,017). Концентрация sIL-4R в КВВ также была значимо ниже у детей с астмой (120,3 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (165,4 пг/мл; p<0,001). Выявлена статистически значимая корреляция между уровнем sRAGE в плазме крови и степенью тяжести астмы (p=0,013 по критерию Краскела-Уоллиса). Заключение. Определение уровней sRAGE в плазме крови и sIL-4R в КВВ представляется перспективным направлением в разработке новых биомаркеров для диагностики, оценки степени тяжести и мониторинга течения бронхиальной астмы у детей.

Introduction. Asthma in children is characterized by chronic inflammation of the lower airways. The verification of reliable pro-inflammatory biomarkers, particularly non-invasive ones, is crucial for the diagnosis and treat[1]ment of childhood asthma. Aim. To evaluate the levels of soluble receptors for advanced glycation end products (sRAGE) and soluble interleukin-4 receptor (sIL-4R) in blood plasma and exhaled breath condensate (EBC) as potential biomarkers of bronchial asthma severity in children. Materials and methods. The study enrolled 195 children aged 6-17 years: 104 children with asthma and 91 children without any history of atopic diseases at baseline or during examination. The diagnosis and severity assessment of asthma were determined according to the Global Initiative for Asthma guidelines (GINA, 2021). EBC samples were collected using RTube devices (Respiratory Research, USA). The levels of sRAGE and sIL-4R were measured using magnetic bead-based multiplex immunoassay (MAGPIX, Luminex, USA). Results. Among 169 analyzed EBC samples, sRAGE was not detected in any sample above the minimum detectable level (14 pg/mL). In contrast, sIL- 4R levels exceeding the minimum detectable level (3 pg/mL) were found in 166 samples (98%). Plasma sRAGE levels were significantly lower in children with asthma (197.7 pg/mL) compared to controls (229.0 pg/mL; p=0.017). Similarly, EBC sIL-4R concentrations were significantly lower in children with asthma (120.3 pg/mL) compared to the control group (165.4 pg/mL; p<0.001). A statistically significant correlation was observed between plasma sRAGE levels and asthma severity (p=0.013, Kruskal-Wallis test). Conclusion. The measurement of plasma sRAGE and EBC sIL-4R levels appears to be a promising approach in developing novel biomarkers for the diagnosis, severity assessment, and monitoring of bronchial asthma in children.

астмадетибиомаркерырастворимый рецептор конечных продуктов гликированиярастворимый рецептор интерлейкина-4конденсат выдыхаемого воздухаasthmachildrenbiomarkerssoluble receptor for advanced glycation end productssoluble interleukin-4 receptorexhaled breath condensateРабота выполнена в рамках поискового научного исследования «Разработка технологий оценки факторов риска и маркеров неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей», (№ 1024070500020-3- 3.2.3), выполняемой в НИИ медицинских проблем Севера ФИЦ КНЦ СО РАН в 2024-2026 гг.This study was carried out within the framework of the exploratory scientific research ‘Development of technologies for assessing risk factors and markers of uncontrolled course of bronchial asthma in children’ (№ 1024070500020-3-3.2.3), carried out at the Research Institute of Medical Problems of the North FRC KSC SB RAS in 2024-2026ReferencesLambrecht B.N., Hammad H., Fahy J.V. The cytokines of asthma // Immunity. 2019. Vol.50, Iss.4. P.975–991. https://doi.org10.1016/j.immuni.2019.03.018Lambrecht B.N., Hammad H., Fahy J.V. The cytokines of asthma // Immunity. 2019. Vol.50, Iss.4. P.975–991. https://doi.org10.1016/j.immuni.2019.03.018Ul-Haq Z., Naz S., Mesaik M.A. Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: a therapeutic insight from inhibitors tool box // Cytokine Growth Factor Rev. 2016. Vol.32. P.3–15. https://doi.org10.1016/j.cytogfr.2016.04.002Ul-Haq Z., Naz S., Mesaik M.A. Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: a therapeutic insight from inhibitors tool box // Cytokine Growth Factor Rev. 2016. Vol.32. P.3–15. https://doi.org10.1016/j.cytogfr.2016.04.002Delrue C., Speeckaert R., Delanghe J.R., Speeckaert M.M. Breath of fresh air: investigating the link between AGEs, sRAGE, and lung diseases // Vitam. Horm. 2024. Vol.125. P.311–365. https://doi.org10.1016/bs.vh.2024.01.003Delrue C., Speeckaert R., Delanghe J.R., Speeckaert M.M. Breath of fresh air: investigating the link between AGEs, sRAGE, and lung diseases // Vitam. Horm. 2024. Vol.125. P.311–365. https://doi.org10.1016/bs.vh.2024.01.003Pratte K.A., Curtis J.L., Kechris K., Couper D., Cho M.H., Silverman E.K., Demeo D.L., Sciurba F.C., Zhang Y., Ortega V.E., O'neal W.K., Gillenwater L.A., Lynch D.A., Hoffman E.A., Newell J.D., Jr., Comellas A.P., Castaldi P.J., Miller B.E., Pouwels S.D., Hacken N., Bischoff R., Klont F., Woodruff P.G., Paine R., Barr R.G., Hoidal J., Doerschuk C.M., Charbonnier J.P., Sung R., Locantore N., Yonchuk J.G., Jacobson S., Tal-Singer R., Merrill D., Bowler R.P. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) as a biomarker of COPD // Respir. Res. 2021. Vol.22, Iss.1. Article number:127. https://doi.org10.1186/s12931-021-01686-zPratte K.A., Curtis J.L., Kechris K., Couper D., Cho M.H., Silverman E.K., Demeo D.L., Sciurba F.C., Zhang Y., Ortega V.E., O'neal W.K., Gillenwater L.A., Lynch D.A., Hoffman E.A., Newell J.D., Jr., Comellas A.P., Castaldi P.J., Miller B.E., Pouwels S.D., Hacken N., Bischoff R., Klont F., Woodruff P.G., Paine R., Barr R.G., Hoidal J., Doerschuk C.M., Charbonnier J.P., Sung R., Locantore N., Yonchuk J.G., Jacobson S., Tal-Singer R., Merrill D., Bowler R.P. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) as a biomarker of COPD // Respir. Res. 2021. Vol.22, Iss.1. Article number:127. https://doi.org10.1186/s12931-021-01686-zRaita Y., Zhu Z., Freishtat R.J., Fujiogi M., Liang L., Patregnani J.T., Camargo C.A., Hasegawa K. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and asthma: mendelian randomisation study // Pediatr. Allergy Immunol. 2021. Vol.32, Iss.5. P.1100–1103. https://doi.org10.1111/pai.13478Raita Y., Zhu Z., Freishtat R.J., Fujiogi M., Liang L., Patregnani J.T., Camargo C.A., Hasegawa K. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and asthma: mendelian randomisation study // Pediatr. Allergy Immunol. 2021. Vol.32, Iss.5. P.1100–1103. https://doi.org10.1111/pai.13478Sukkar M.B., Ullah M.A., Gan W.J., Wark P.A., Chung K.F., Hughes J.M., Armour C.L., Phipps S. RAGE: a new frontier in chronic airways disease // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol.167, Iss.6. P.1161–1176. https://doi.org10.1111/j.1476-5381.2012.01984.xSukkar M.B., Ullah M.A., Gan W.J., Wark P.A., Chung K.F., Hughes J.M., Armour C.L., Phipps S. RAGE: a new frontier in chronic airways disease // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol.167, Iss.6. P.1161–1176. https://doi.org10.1111/j.1476-5381.2012.01984.xDavis M.D., Montpetit A.J. Exhaled breath condensate: an update // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2018. Vol.38, Iss.4. P.667–678. https://doi.org10.1016/j.iac.2018.06.002Davis M.D., Montpetit A.J. Exhaled breath condensate: an update // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2018. Vol.38, Iss.4. P.667–678. https://doi.org10.1016/j.iac.2018.06.002Reddel H.K., Bacharier L.B., Bateman E.D., Brightling C.E., Brusselle G.G., Buhl R., Cruz A.A., Duijts L., Drazen J.M., Fitzgerald J.M., Fleming L.J., Inoue H., Ko F.W., Krishnan J.A., Levy M.L., Lin J., Mortimer K., Pitrez P.M., Sheikh A., Yorgancioglu A.A., Boulet L.P. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022. Vol.205, Iss.1. P.17–35. https://doi.org10.1164/rccm.202109-2205PPReddel H.K., Bacharier L.B., Bateman E.D., Brightling C.E., Brusselle G.G., Buhl R., Cruz A.A., Duijts L., Drazen J.M., Fitzgerald J.M., Fleming L.J., Inoue H., Ko F.W., Krishnan J.A., Levy M.L., Lin J., Mortimer K., Pitrez P.M., Sheikh A., Yorgancioglu A.A., Boulet L.P. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022. Vol.205, Iss.1. P.17–35. https://doi.org10.1164/rccm.202109-2205PPZhang F., Su X., Huang G., Xin X.-F., Cao E.H., Shi Y., Song Y. sRAGE alleviates neutrophilic asthma by blocking HMGB1/RAGE signalling in airway dendritic cells // Sci. Rep. 2017. Vol.7, Iss.1. Article number:14268. https://doi.org10.1038/s41598-017-14667-4Zhang F., Su X., Huang G., Xin X.-F., Cao E.H., Shi Y., Song Y. sRAGE alleviates neutrophilic asthma by blocking HMGB1/RAGE signalling in airway dendritic cells // Sci. Rep. 2017. Vol.7, Iss.1. Article number:14268. https://doi.org10.1038/s41598-017-14667-4Sukkar M.B., Wood L.G., Tooze M., Simpson J.L., Mcdonald V.M., Gibson P.G., Wark P.A. Soluble RAGE is deficient in neutrophilic asthma and COPD // Eur. Respir. J. 2012. Vol.39, Iss.3. P.721–729. https://doi.org10.1183/09031936.00022011Sukkar M.B., Wood L.G., Tooze M., Simpson J.L., Mcdonald V.M., Gibson P.G., Wark P.A. Soluble RAGE is deficient in neutrophilic asthma and COPD // Eur. Respir. J. 2012. Vol.39, Iss.3. P.721–729. https://doi.org10.1183/09031936.00022011Li Y., Wu R., Tian Y., Bao T., Tian Z. Fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptors for advanced glycation end products are negatively correlated in children with recurrent wheezing // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2017. Vol.35, Iss.1. P.33–37. https://doi.org10.12932/ap0746Li Y., Wu R., Tian Y., Bao T., Tian Z. Fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptors for advanced glycation end products are negatively correlated in children with recurrent wheezing // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2017. Vol.35, Iss.1. P.33–37. https://doi.org10.12932/ap0746Alzayadneh E.M., Al Bdour S.A., Elayeh E.R., Ababneh M.M., Al-Ani R.A., Shatanawi A., Al-Iede M., Al-Zayadneh E. Assessment of fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptor for advanced glycation end products biomarkers for jordanian asthmatic children // J. Asthma Allergy. 2023. Vol.16. P.793–811. https://doi.org10.2147/jaa.s415481Alzayadneh E.M., Al Bdour S.A., Elayeh E.R., Ababneh M.M., Al-Ani R.A., Shatanawi A., Al-Iede M., Al-Zayadneh E. Assessment of fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptor for advanced glycation end products biomarkers for jordanian asthmatic children // J. Asthma Allergy. 2023. Vol.16. P.793–811. https://doi.org10.2147/jaa.s415481Hu H., Hu X., Wang Z., Gao L., Jin J., Xia J., Huang L., Li S. Clinical value of serum soluble receptor for advanced glycation end products in evaluating the condition of patients with bronchial asthma // Allergy Asthma Proc. 2023. Vol.44, Iss.4. P.258–264. https://doi.org10.2500/aap.2023.44.230027Hu H., Hu X., Wang Z., Gao L., Jin J., Xia J., Huang L., Li S. Clinical value of serum soluble receptor for advanced glycation end products in evaluating the condition of patients with bronchial asthma // Allergy Asthma Proc. 2023. Vol.44, Iss.4. P.258–264. https://doi.org10.2500/aap.2023.44.230027Perkins T.N., Donnell M.L., Oury T.D. The axis of the receptor for advanced glycation endproducts in asthma and allergic airway disease // Allergy. 2021. Vol.76, Iss.5. P.1350–1366. https://doi.org10.1111/all.14600Perkins T.N., Donnell M.L., Oury T.D. The axis of the receptor for advanced glycation endproducts in asthma and allergic airway disease // Allergy. 2021. Vol.76, Iss.5. P.1350–1366. https://doi.org10.1111/all.14600Bui H., Keshawarz A., Hwang S.J., Yao C., Lee G.Y., Recto K., O'connor G.T., Levy D. A genomic approach identifies sRAGE as a putatively causal protein for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol.149, Iss.6. P.1992–1997. https://doi.org10.1016/j.jaci.2021.11.027Bui H., Keshawarz A., Hwang S.J., Yao C., Lee G.Y., Recto K., O'connor G.T., Levy D. A genomic approach identifies sRAGE as a putatively causal protein for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol.149, Iss.6. P.1992–1997. https://doi.org10.1016/j.jaci.2021.11.027Renz H., Enssle K., Lauffer L., Kurrle R., Gelfand E.W. Inhibition of allergen-induced IgE and IgG1 production by soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.106, Iss.1. P.46–54. https://doi.org10.1159/000236889Renz H., Enssle K., Lauffer L., Kurrle R., Gelfand E.W. Inhibition of allergen-induced IgE and IgG1 production by soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.106, Iss.1. P.46–54. https://doi.org10.1159/000236889Renz H., Bradley K., Enssle K., Loader J.E., Larsen G.L., Gelfand E.W. Prevention of the development of immediate hypersensitivity and airway hyperresponsiveness following in vivo treatment with soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. Vol.109, Iss.2. P.167–176. https://doi.org10.1159/000237216Renz H., Bradley K., Enssle K., Loader J.E., Larsen G.L., Gelfand E.W. Prevention of the development of immediate hypersensitivity and airway hyperresponsiveness following in vivo treatment with soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. Vol.109, Iss.2. P.167–176. https://doi.org10.1159/000237216Henderson W.R., Emil Y., Maliszewski C.R. Soluble IL-4 receptor inhibits airway inflammation following allergen challenge in a mouse model of asthma // J. Immunol. 2000. Vol.164, Iss.2. P.1086–1095. https://doi.org10.4049/jimmunol.164.2.1086Henderson W.R., Emil Y., Maliszewski C.R. Soluble IL-4 receptor inhibits airway inflammation following allergen challenge in a mouse model of asthma // J. Immunol. 2000. Vol.164, Iss.2. P.1086–1095. https://doi.org10.4049/jimmunol.164.2.1086Hackstein H., Hecker M., Kruse S., Bohnert A., Ober C., Deichmann K.A., Bein G. A novel polymorphism in the 5′ promoter region of the human interleukin-4 receptor α-chain gene is associated with decreased soluble interleukin-4 receptor protein levels // Immunogenetics. 2001. Vol.53, Iss.4. P.264–269. https://doi.org10.1007/s002510100324Hackstein H., Hecker M., Kruse S., Bohnert A., Ober C., Deichmann K.A., Bein G. A novel polymorphism in the 5′ promoter region of the human interleukin-4 receptor α-chain gene is associated with decreased soluble interleukin-4 receptor protein levels // Immunogenetics. 2001. Vol.53, Iss.4. P.264–269. https://doi.org10.1007/s002510100324Schauer U., Schmitt M., Müller S., Enssle K., Kurrle R., Sundermann U., Bender A., Wahn U., Rieger C.H. Soluble interleukin-4 receptor in atopic children // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.108, Iss.2. P.175–182. https://doi.org10.1159/000237136Schauer U., Schmitt M., Müller S., Enssle K., Kurrle R., Sundermann U., Bender A., Wahn U., Rieger C.H. Soluble interleukin-4 receptor in atopic children // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.108, Iss.2. P.175–182. https://doi.org10.1159/000237136Fitch P.S., Brown V., Schock B.C., Ennis M., Shields M.D. Interleukin-4 and interleukin-4 soluble receptor alpha levels in bronchoalveolar lavage from children with asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. Vol.90, Iss.4. P.429– 433. https://doi.org10.1016/s1081-1206(10)61828-5Fitch P.S., Brown V., Schock B.C., Ennis M., Shields M.D. Interleukin-4 and interleukin-4 soluble receptor alpha levels in bronchoalveolar lavage from children with asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. Vol.90, Iss.4. P.429– 433. https://doi.org10.1016/s1081-1206(10)61828-5

The authors declare that there are no conflicts of interest present.