cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2025-95-18-25cfpd-1230Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHАктивность апоптоз-индуцирующего лиганда TRAIL в крови у больных хронической обструктивной болезнью легких, перенесших COVID-19Activity of the apoptosis-inducing ligand TRAIL in the blood of patients with chronic obstructive pulmonary disease who had COVID-19КуликЕ. Г.KulikE. G.

Екатерина Геннадьевна Кулик, канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской и поликлинической терапии

675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95

Ekaterina G. Kulik, MD, PhD (Med.), Associate Professor of Department of Faculty and Polyclinic Therapy

95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000

agma.kulik@mail.ruПавленкоВ. И.PavlenkoV. I.

Валентина Ивановна Павленко, д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой факультетской и поликлинической терапии

675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95

Valentina I. Pavlenko, MD, PhD, DSc (Med.), Associate Professor, Head of Department of Faculty and Polyclinic Therapy

95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000

agmapedfac@mail.ruНарышкинаС. В.NaryshkinaS. V.

Светлана Владимировна Нарышкина, д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры факультетской и поликлинической терапии

675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95

Svetlana V. Naryshkina, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Professor of Department of Faculty and Polyclinic Therapy

95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000

kaf_fakult_terapii@amursma.suФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Amur State Medical Academy» of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation2025190320250951825Copyright © Кулик Е.Г., Павленко В.И., Нарышкина С.В., 20252025Кулик Е.Г., Павленко В.И., Нарышкина С.В.Kulik E.G., Pavlenko V.I., Naryshkina S.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1230

Оценить уровень лиганда TRAIL в крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) во взаимосвязи с показателями системного воспаления через 12 месяцев после перенесенного COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 90 пациентов с ХОБЛ стабильного течения в возрасте от 46 до 79 лет, перенесших COVID-19, без учета степеней тяжести ХОБЛ и перенесенной инфекции через 12 месяцев после выписки из стационара. В группу сравнения включено 43 больных ХОБЛ стабильного течения, не имеющих в анамнезе COVID-19. Уровень лиганда TRAIL в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа с использованием специфичных антител (RayBiotech, Human, США). Методом прямой постановки серологических реакций («сэндвич-тип») с применением моно- и поликлональных антител было изучено содержание интерлейкина (ИЛ) 6, ИЛ-10, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) («Вектор-Бест», Россия), С-реактивного белка (СРБ) («Biochemmack», Австрия).

Результаты

Результаты. У больных ХОБЛ, перенесших COVID-19, через 12 месяцев в сыворотке крови отмечалась интенсификация процессов апоптоза и системного воспаления в виде повышения содержания лиганда TRAIL на 33,7%, ИЛ-6 – на 71,3%, СРБ – на 57,5%, VEGF – на 69,0% по сравнению с пациентами без ковидного анамнеза. Была обнаружена тесная взаимосвязь между уровнями TRAIL и ИЛ-10 (p < 0,01), положительная корреляция умеренной силы между концентрациями TRAIL и ИЛ-6 (p < 0,05) и слабая ассоциация с уровнем СРБ (p > 0,05).

Заключение

Заключение. Впервые установлено, что у больных ХОБЛ стабильного течения, через 12 месяцев после перенесенного COVID-19 активность лиганда TRAIL в сыворотке крови достоверно выше, чем у больных без ковидного анамнеза. Лиганд TRAIL имеет тесную взаимосвязь с показателями системного воспаления – ИЛ-10, ИЛ-6, что отражает апоптоз-зависимые механизмы воспаления при ХОБЛ. Анализ уровня лиганда TRAIL в сыворотке крови может быть использован для многомерных оценок у пациентов с ХОБЛ реконвалесцентов COVID-19. 

Aim

Aim. To assess the serum level of the apoptosis-inducing ligand TRAIL in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 12 months after COVID-19 in relationship to measures of systemic inflammation.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 90 patients aged 46 to 79 years with stable COPD who had experienced COVID-19 (regardless of COPD and COVID-19 severity) 12 months after hospital discharge. The comparison group consisted of 43 patients with stable COPD and no history of COVID-19. The serum TRAIL level was measured by enzymelinked immunosorbent assay using specific antibodies (RayBiotech, Human, USA). Levels of interleukin (IL)-6, IL-10, vascular endothelial growth factor (VEGF) (Vector-Best, Russia), and C-reactive protein (CRP) (Biochemmack, Austria) were determined by direct serological “sandwich-type” assays with mono- and polyclonal antibodies.

Results

Results. Twelve months after COVID-19, patients with stable COPD showed intensified apoptosis and systemic inflammation, evidenced by a 33.7% increase in serum TRAIL, 71.3% in IL-6, 57.5% in CRP, and 69.0% in VEGF compared to COPD patients without a history of COVID-19. A strong association was found between TRAIL and IL-10 levels (p  <  0.01), a moderate positive correlation was noted with IL-6 (p  <  0.05), and a weak correlation with CRP (p  >  0.05).

Conclusion

Conclusion. This is the first report of significantly higher serum TRAIL activity 12 months after COVID-19 in patients with stable COPD compared to those without a history of COVID-19. TRAIL ligand showed a strong association with systemic inflammation markers (IL-10, IL-6), reflecting apoptosis-dependent mechanisms of inflammation in COPD. Measuring serum TRAIL levels may be useful for comprehensive evaluations of patients with COPD recovering from COVID-19.  

хроническая обструктивная болезнь легкихCOVID-19апоптозлигандTRIALвоспалениеchronic obstructive pulmonary diseaseCOVID-19apoptosisligandTRAILinflammationИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №22-25-00592, https://rscf.ru/project/22-25-00592/The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 22-25-00592, https://rscf.ru/project/2225-00592/ReferencesGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Report 2023. URL: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Report 2023. Available at: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/Полянская Е.В., Колосов В.П., Безруков Н.С., Манаков Л.Г. Косвенное экономическое бремя от заболеваемости болезнями органов дыхания (на примере Амурской области) // Здравоохранение Российской Федерации. 2014. Т.58, № 2. С.43–45. EDN: SCLJUT.Polyanskaya E.V., Kolosov V.P., Bezrukov N.S., Manakov L.G. The indirect economic burden of morbidity of respiratory organs diseases: the example of Amur region. Health care of the Russian Federation 2014; 58(2):43–45 (in Russian).Agustí A., Hogg J.C. Update on the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2019. Vol.381, Iss.13. P.1248–1256. https://doi.org/10.1056/NEJMra1900475Agustí A., Hogg J.C. Update on the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2019; 381(13):1248–1256. https://doi.org/10.1056/NEJMra1900475Salvi S.S., Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers // Lancet. 2009. Vol.374, Iss.9691. P.733–743. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61303-9Salvi S.S., Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet 2009; 374(9691):733–743. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61303-9Walters E.H., Shukla S.D., Mahmood M.Q., Ward C. Fully integrating pathophysiological insights in COPD: an updated working disease model to broaden therapeutic vision // Eur. Respir. Rev. 2021. Vol.30, Iss.160. Article number:200364. https://doi.org/10.1183/16000617.0364-2020Walters E.H., Shukla S.D., Mahmood M.Q., Ward C. Fully integrating pathophysiological insights in COPD: an updated working disease model to broaden therapeutic vision. Eur. Respir. Rev. 2021; 30(160):200364. https://doi.org/10.1183/16000617.0364-2020Dejas L., Santoni K., Meunier E., Lamkanfi M. Regulated cell death in neutrophils: From apoptosis to NETosis and pyroptosis // Semin. Immunol. 2023. Vol.70. Article number:101849. https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101849Dejas L., Santoni K., Meunier E., Lamkanfi M. Regulated cell death in neutrophils: from apoptosis to NETosis and pyroptosis. Semin. Immunol. 2023; 70:101849. https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101849Wiley S.R., Schooley K., Smolak P.J., Din W.S., Huang C.P., Nicholl J.K., Sutherland G.R., Smith T.D., Rauch C., Smith C.A., Goodwin R.G. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis // Immunity. 1995. Vol.3. P.673–682. https://doi.org/10.1016/1074-7613(95)90057-8Wiley S.R., Schooley K., Smolak P.J., Din W.S., Huang C.P., Nicholl J.K., Sutherland G.R., Smith T.D., Rauch C., Smith C.A., Goodwin R.G. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity 1995; 3:673–682. https://doi.org/10.1016/1074-7613(95)90057-8Ни А.Н., Сергеева Е.В., Шуматова Т.А., Зернова Е.С., Григорян Л.А., Катенкова Э.Ю., Шишацкая С.Н. Биомаркер апоптоза TRAIL, новое слово в диагностике и лечении различных заболеваний // Современные проблемы науки и образования. 2016. №6. С.116. EDN: XIBFTN.Ni A.N., Sergeeva E.V., Shumatova T.A., Zernova E.S., Grigoryan L.A., Katenkova E.Yu., Shishatskaya S.N. [TRAIL biomarker apoptosis, brand new method in diagnosis and curing processes of various diseases]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern problems of science and education 2016; 6:116 (in Russian).Sauler M., Bazan I.S., Lee P.J. Cell death in the lung: the apoptosis-necroptosis axis // Annu. Rev. Physiol. 2019. Vol.81. P.375–402. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020518-114320Sauler M., Bazan I.S., Lee P.J. Cell death in the lung: the apoptosis-necroptosis axis. Annu. Rev. Physiol. 2019; 81:375–402. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020518-114320Suzuki T., Moraes T.J., Vachon E., Ginzberg H.H., Huang T.T., Matthay M.A., Hollenberg M.D., Marshall J., McCulloch C.A., Abreu M.T., Chow C.W., Downey G.P. Proteinase-activated receptor-1 mediates elastase-induced apoptosis of human lung epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005. Vol.33. Iss.3. P.231–247. https://doi.org/10.1165/rcmb.2005-0109OCSuzuki T., Moraes T.J., Vachon E., Ginzberg H.H., Huang T.T., Matthay M.A., Hollenberg M.D., Marshall J., McCulloch C.A., Abreu M.T., Chow C.W., Downey G.P. Proteinase-activated receptor-1 mediates elastase-induced apoptosis of human lung epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005; 33(3):231–247. https://doi.org/10.1165/rcmb.20050109OCSears C.R., Zhou H., Justice M.J., Fisher A.J., Saliba J., Lamb I., Wicker J., Schweitzer K.S., Petrache I. Xeroderma pigmentosum group C deficiency alters cigarette smoke DNA damage cell fate and accelerates emphysema development // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2018. Vol.58. Iss.3. P.402–411. https://doi.org/10.1165/rcmb.2017-0251OCSears C.R., Zhou H., Justice M.J., Fisher A.J., Saliba J., Lamb I., Wicker J., Schweitzer K.S., Petrache I. Xeroderma pigmentosum group C deficiency alters cigarette smoke DNA damage cell fate and accelerates emphysema development. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2018; 58(3):402–411. https://doi.org/10.1165/rcmb.2017-0251OCLe Cras T.D., Abman S.H. Early disruption of VEGF receptor signaling and the risk for adult emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. Vol.201. Iss.5. P.620–621. ttps://doi.org/10.1164/rccm.201909-1698LELe Cras T.D., Abman S.H. Early disruption of VEGF receptor signaling and the risk for adult emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020; 201(5):620–621.https://doi.org/10.1164/rccm.201909-1698LEКулик Е.Г., Павленко В.И., Бакина А.А., Нарышкина С.В. Влияние перенесенной новой коронавирусной инфекции на структурно-функциональные параметры правых отделов сердца и легочную гемодинамику у больных хронической обструктивной болезнью легких // Вестник современной клинической медицины. 2024. Т.17, №1. С.15–21. https://doi.org/10.20969/VSKM.2024.17(1).15-21Kulik E.G., Pavlenko V.I., Bakina A.A., Naryshkina S.V. [Impact of the previous 2019 novel coronavirus infection on the structural and functional parameters of the right heart and on pulmonary hemodynamics in patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny = The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine (Russia) 2024; 17(1):15–21 (in Russian). https://doi.org/10.20969/VSKM.2024.17(1).15-21Ren Y., Shu T., Wu D., Mu J., Wang C., Huang M., Han Y., Zhang X.Y., Zhou W., Qiu Y., Zhou X. The ORF3a protein of SARS-CoV-2 induces apoptosis in cells // Cell. Mol. Immunol. 2020. Vol.17. Iss.8. P.881–883. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0485-9Ren Y., Shu T., Wu D., Mu J., Wang C., Huang M., Han Y., Zhang X.Y., Zhou W., Qiu Y., Zhou X. The ORF3a protein of SARS-CoV-2 induces apoptosis in cells. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17(8):881–883. https://doi.org/10.1038/s41423020-0485-9Li S., Zhang Y., Guan Z., Li H., Ye M., Chen X., Shen J., Zhou Y., Shi Z.L., Zhou P., Peng K. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol.5. Iss.1. Article number:235. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00334-0Li S., Zhang Y., Guan Z., Li H., Ye M., Chen X., Shen J., Zhou Y., Shi Z.L., Zhou P., Peng K. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5(1):235. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00334-0Yang R., Zhao Q., Rao J., Zeng F., Yuan S., Ji M., Sun X., Li J., Yang J., Cui J., Jin Z., Liu L., Liu Z. SARS-CoV2 accessory protein ORF7b mediates tumor necrosis factor-α-induced apoptosis in cells // Front. Microbiol. 2021. Vol.12. Article number:654709. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.654709Yang R., Zhao Q., Rao J., Zeng F., Yuan S., Ji M., Sun X., Li J., Yang J., Cui J., Jin Z., Liu L., Liu Z. SARS-CoV2 accessory protein ORF7b mediates tumor necrosis factor-α-induced apoptosis in cells. Front. Microbiol. 2021; 12:654709. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.654709Li X., Zhang Z., Wang Z., Gutiérrez-Castrellón P., Shi H. Cell deaths: involvement in the pathogenesis and intervention therapy of COVID-19 // Signal Transduct. Target. Ther. 2022. Vol.7. Iss.1. Article number:186. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01043-6Li X., Zhang Z., Wang Z., Gutiérrez-Castrellón P., Shi H. Cell deaths: involvement in the pathogenesis and intervention therapy of COVID-19. Signal Transduct. Target. Ther. 2022; 7(1):186. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01043-6Cizmecioglu A., Akay Cizmecioglu H., Goktepe M.H., Emsen A., Korkmaz C., Esenkaya Tasbent F., Colkesen F., Artac H. Apoptosis-induced T-cell lymphopenia is related to COVID-19 severity // J. Med. Virol. 2021. Vol.93. Iss.5. P.2867–2874. https://doi.org/10.1002/jmv.26742Cizmecioglu A., Akay Cizmecioglu H., Goktepe M.H., Emsen A., Korkmaz C., Esenkaya Tasbent F., Colkesen F., Artac H. Apoptosis-induced T-cell lymphopenia is related to COVID-19 severity. J. Med. Virol. 2021; 93(5):2867–2874. https://doi.org/10.1002/jmv.26742Квасников А.М., Боровкова Н.В., Петриков С.С., Годков М.А., Андреев Ю.В., Сторожева М.В., Полуэктова В.Б., Кашолкина Е.А., Лебедев Д.А., Попугаев К.А. Регуляция апоптоза лимфоцитов у реанимационных больных с COVID-19. // Анестезиология и реаниматология. 2023. №1. С.49–55. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301149Kvasnikov A.M., Borovkova N.V., Petrikov S.S., Godkov M.A., Andreev Yu.V., Storozheva M.V., Poluektova V.B., Kasholkina E.A., Lebedev D.A., Popugaev K.A. [Regulation of lymphocyte apoptosis in intensive care patients with COVID-19]. Anesteziologiya i Reanimatologiya = Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2023; 1:49– 55 (in Russian). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301149Яхонтов Д.А., Деришева Д.А., Лукинов В.Л. Системное воспаление у больных со стабильной ишемической болезнью сердца в постковидном периоде в зависимости от тяжести перенесенной COVID-19 // Бюллетень медицинской науки. 2024. №3. С.47–55. https://doi.org/10.31684/25418475-2024-3-47Yakhontov D.A., Derisheva D.A., Lukinov V.L. [Systemic inflammation in patients with stable coronary heart disease in the post-COVID period depending on the severity of COVID-19 transfer]. Byulleten' meditsinskoy nauki = Bulletin of Medical Science 2024; 3:47–55 (in Russian). https://doi.org/10.31684/25418475-2024-3-47Peluso M.J., Ryder D., Flavell R.R., Wang Y., Levi J., LaFranchi B.H., Deveau T.M., Buck A.M., Munter S.E., Asare K.A., Aslam M., Koch W., Szabo G., Hoh R., Deswal M., Rodriguez A.E., Buitrago M., Tai V., Shrestha U., Lu S., Goldberg S.A., Dalhuisen T., Vasquez J.J., Durstenfeld M.S., Hsue P.Y., Kelly J.D., Kumar N., Martin J.N., Gambhir A., Somsouk M., Seo Y., Deeks S.G., Laszik Z.G., VanBrocklin H.F., Henrich T.J. Tissue-based T cell activation and viral RNA persist for up to 2 years after SARS-CoV-2 infection // Sci. Transl. Med. 2024. Vol.16. №754. Article number:eadk3295. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adk3295Peluso M.J., Ryder D., Flavell R.R., Wang Y., Levi J., LaFranchi B.H., Deveau T.M., Buck A.M., Munter S.E., Asare K.A., Aslam M., Koch W., Szabo G., Hoh R., Deswal M., Rodriguez A.E., Buitrago M., Tai V., Shrestha U., Lu S., Goldberg S.A., Dalhuisen T., Vasquez J.J., Durstenfeld M.S., Hsue P.Y., Kelly J.D., Kumar N., Martin J.N., Gambhir A., Somsouk M., Seo Y., Deeks S.G., Laszik Z.G., VanBrocklin H.F., Henrich T.J. Tissue-based T cell activation and viral RNA persist for up to 2 years after SARS-CoV-2 infection. Sci. Transl. Med. 2024; 16(754):eadk3295. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adk3295Park J., Dean L.S., Jiyarom B., Gangcuangco L.M., Shah P., Awamura T., Ching L.L., Nerurkar V.R., Chow D.C., Igno F., Shikuma C.M., Devendra G. Elevated circulating monocytes and monocyte activation in COVID-19 convalescent individuals // Front. Immunol. 2023. Vol.14. Article number:1151780. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1151780Park J., Dean L.S., Jiyarom B., Gangcuangco L.M., Shah P., Awamura T., Ching L.L., Nerurkar V.R., Chow D.C., Igno F., Shikuma C.M., Devendra G. Elevated circulating monocytes and monocyte activation in COVID-19 convalescent individuals. Front. Immunol. 2023; 14:1151780. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1151780Wu Y., Shen Y., Zhang J., Wan C., Wang T., Xu D., Yang T., Wen F. Increased serum TRAIL and DR5 levels correlated with lung function and inflammation in stable COPD patients // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015. Vol.10. P.2405–2412. https://doi.org/10.2147/COPD.S92260Wu Y., Shen Y., Zhang J., Wan C., Wang T., Xu D., Yang T., Wen F. Increased serum TRAIL and DR5 levels correlated with lung function and inflammation in stable COPD patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015; 10:2405–2412. https://doi.org/10.2147/COPD.S92260Kim K.K., Dotson M.R., Agarwal M., Agarwal M., Jibing Y., Bradley P.B. Efferocytosis of apoptotic alveolar epithelial cells is sufficient to initiate lung fibrosis // Cell Death. Dis. 2018. Vol.9, Iss.11. Article number:1056. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1074-zKim K.K., Dotson M.R., Agarwal M., Agarwal M., Jibing Y., Bradley P.B. Efferocytosis of apoptotic alveolar epithelial cells is sufficient to initiate lung fibrosis. Cell Death. Dis. 2018; 9(11):1056. https://doi.org/10.1038/s41419-0181074-zBeirag N., Kumar C., Madan T., Shamji M.H., Bulla R., Mitchell D., Murugaiah V., Neto M.M., Temperton N., Idicula-Thomas S., Varghese P.M., Kishore U. Human surfactant protein D facilitates SARS-CoV-2 pseudotype binding and entry in DC-SIGN expressing cells, and downregulates spike protein induced inflammation // Front. Immunol. 2022. Vol.13. Article number:960733. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.960733Beirag N., Kumar C., Madan T., Shamji M.H., Bulla R., Mitchell D., Murugaiah V., Neto M.M., Temperton N., Idicula-Thomas S., Varghese P.M., Kishore U. Human surfactant protein D facilitates SARS-CoV-2 pseudotype binding and entry in DC-SIGN expressing cells, and downregulates spike protein induced inflammation. Front. Immunol. 2022; 13:960733. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.960733

The authors declare that there are no conflicts of interest present.