cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2025-97-102-110cfpd-1275Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПрогностическая значимость интерлейкина 6, гипоксией индуцируемого фактора 1 и ферритина в развитии плацентарной недостаточности у беременных с COVID-19 и анемиейPrognostic significance of interleukin-6, hypoxia-inducible factor-1 and ferritin in the development of placental insufficiency in pregnant women with COVID-19 and anaemiaИшутинаН. А.IshutinaN. A.

Наталия Александровна Ишутина, д-р биол. наук, профессор ДВО РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Nataliа A. Ishutina, PhD, DSc. (Biol.), Professor DVO RAS, Leading Staff Scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ishutina-na@mail.ruАндриевскаяИ. А.AndrievskayaI. A.

Ирина Анатольевна Андриевская, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Irina A. Andrievskaya, PhD, DSc. (Biol.), Professor RAS, Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

irina-andrievskaja@rambler.ruДорофиенкоН. Н.DorofienkoN. N.

Николай Николаевич Дорофиенко, канд. мед. наук, старший научный сотрудник, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Nikolay N. Dorofienko, PhD (Med.), Senior Staff Scientist, Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dorofienko-nn@mail.ruДовжиковаИ. В.DovzhikovaI. V.

Инна Викторовна Довжикова, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Inna V. Dovzhikova, PhD, DSc (Biol.), Leading Staff Scientist, Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dov_kova100@rambler.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration202521092025097102110Copyright © Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Дорофиенко Н.Н., Довжикова И.В., 20252025Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Дорофиенко Н.Н., Довжикова И.В.Ishutina N.A., Andrievskaya I.A., Dorofienko N.N., Dovzhikova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/1275

Существует доказательства неблагоприятного влияния COVID-19 на течение беременности. Однако причины формирующихся при этом плацентарной недостаточности и анемии недостаточно изучены.Цель. Оценить прогностическую значимость определения интерлейкина 6 (IL-6), гипоксией индуцируемого фактора 1α (HIF-1α) и ферритина в развитии плацентарной недостаточности у беременных женщин с COVID-19 среднетяжелого течения и анемией.Материалы и методы. В исследование были включены 78 беременных женщин, которые наблюдались в динамике, в соответствии с контрольными точками исследования. Исходная контрольная точка – на сроке 12–14 недель пациентки перенесли COVID-19 среднетяжелого течения (внебольничная пневмония). Вторая контрольная точка – на сроке 19–20 недель женщины были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия у них анемии: первая группа – женщины c COVID-19 и анемией легкой степени тяжести (n = 54), вторая группа – женщины с COVID-19 без анемии (n = 24). Третья контрольная точка – на сроке 30-32 недели пациентки первой группы были разделены на две подгруппы: подгруппу 1А составили женщины с признаками плацентарной недостаточности (n = 34), подгруппу 1Б – пациентки без признаков плацентарной недостаточности. Верификацию диагноза осуществляли путем обнаружения РНК SARS-CoV-2 в материале мазка из рото- и носоглотки методом полимеразной цепной реакции, а также с учетом современных клинико-рентгенологических критериев вирусного поражения легких при использовании специализированных методов лучевой диагностики (по показаниям). Содержание IL-6 (пг/мл), HIF-1α (нг/мл) и ферритина (мкг/л) определяли в образцах сыворотки крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия) и «BCM Diagnostics» (Австрия). Показатели красной крови (гемоглобин, общее количество эритроцитов) исследовались на гематологическом анализаторе Medonic M (Швейцария).Результаты. У женщин с COVID-19 и анемией наблюдались статистически значимо более высокие уровни IL-6 (p < 0,001), HIF-1α (p < 0,001) и ферритина (p < 0,001) по сравнению с пациентками с COVID-19 без анемии. У 63% женщин исследуемой группы была диагностирована плацентарная недостаточность. Выявлена сопряженность плацентарной недостаточности с концентрацией HIF-1α (r = 0,76; р < 0,05), IL-6 (r = 0,82; р < 0,05) и ферритина (r = 0,72; р < 0,05) у женщин с COVID-19 и анемией. Построена модель расчета прогностического индекса вероятности формирования плацентарной недостаточности (ПИПН): ПИПН=-12,84 + 2,486 × HIF-1α – 0,921 × IL-6 + 0,380 × ферритин. Пороговое значение прогностического индекса составило 1,204. При значениях ПИПН ≥ 1,204 риск формирования плацентарной недостаточности был высокий, то есть абсолютные значения ПИПН были прямо пропорциональны риску формирования плацентарной недостаточности. При ПИПН < 1,204 риск формирования плацентарной недостаточности отсутствовал.Заключение. Повышенные концентрации IL-6, HIF-1α и ферритина можно считать информативными предикторами диагноза плацентарная недостаточность у беременных женщин с COVID-19 среднетяжелого течения и анемией.

Evidence indicates that COVID-19 adversely affects the course of pregnancy; however, the mechanisms underlying the associated placental insufficiency and anaemia remain inadequately explored.Aim. To assess the prognostic value of serum interleukin-6 (IL-6), hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and ferritin for the development of placental insufficiency in pregnant women with moderate COVID-19 and anaemia.Materials and methods. Seventy-eight pregnant women were followed prospectively at predefined control points. Baseline (12–14 weeks’ gestation): all participants had experienced moderate COVID-19 (community-acquired pneumonia). Second control point (19–20 weeks): women were allocated to two groups according to the presence of anaemia: group 1 –COVID-19 with mild anaemia (n = 54); group 2 – COVID-19 without anaemia (n = 24). Third control point (30–32 weeks): group 1 was subdivided into subgroup 1A – placental insufficiency present (n = 34) and subgroup 1B –placental insufficiency absent (n = 20). COVID-19 was confirmed by SARS-CoV-2 RNA detection in oropharyngeal and nasopharyngeal swabs using polymerase chain reaction and, where indicated, by radiological criteria of viral lung injury. Serum IL-6 (pg/mL), HIF-1α (ng/mL) and ferritin (μg/L) were measured by solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay with Vector-Best (Russia) and BCM Diagnostics (Austria) kits. Red-blood indices (haemoglobin, erythrocyte count) were obtained on a Medonic M haematology analyser (Switzerland).Results. Women with COVID-19 and anaemia exhibited significantly higher IL-6 (p < 0.001), HIF-1α (p < 0.001) and ferritin (p < 0.001) concentrations than those without anaemia. Placental insufficiency was diagnosed in 63 % of the affected group. Strong positive correlations were found between placental insufficiency and HIF-1α (r = 0.76; p < 0.05), IL-6 (r = 0.82; p < 0.05) and ferritin (r = 0.72; p < 0.05). A prognostic index of placental insufficiency (PIPI) was derived: PIPI = –12.84 + 2.486 × HIF-1α – 0.921 × IL-6 + 0.380 × ferritin, where variables represent serum concentrations. The threshold value was 1.204: PIPI ≥ 1.204 indicated a high risk of placental insufficiency, whereas PIPI < 1.204 indicated no risk. Absolute PIPI values were directly proportional to risk magnitude.Conclusion. Elevated serum IL-6, HIF-1α and ferritin are informative predictors of placental insufficiency in pregnant women with moderate COVID-19 and anaemia.

беременностьCOVID-19плацентарная недостаточностьанемияинтерлейкин 6гипоксией индуцируемый фактор 1αферритинpregnancyCOVID-19placental insufficiencyanaemiainterleukin-6hypoxia-inducible factor-1αferritinReferencesСинчихин С.П., Степанян Л.В., Атуева Л.М., Насри О., Синчихина Е.С. Связь между COVID-19 и железодефицитной анемией у беременных // Гинекология. 2021. Т.23, №6. С.592–596. https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201340Sinchikhin S.P., Stepanyan L.V., Atuyeva L.M., Nasri O., Sinchikhina Ye.S. [Relationship between COVID-19 and iron deficiency anemia in pregnant women]. Gynecology 2021; 23(6):592–596 (in Russian). https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201340Бантьева М.Н., Маношкина Е.М. Влияние новой коронавирусной инфекции на течение беременности и родов, а также их исходы для матери и новорожденного (систематический обзор) // Социальные аспекты здоровья населения. 2023. Т.69, №6. С.2. https://doi.org/10.21045/2071-5021-2023-69-6-2Bant'yeva M.N., Manoshkina Ye.M. [The impact of the new coronavirus infection on pregnancy and delivery, as well as its outcomes for the mother and newborn (systematic review)]. Sotsial'n·yye aspekty zdorov'ya naseleniya = Social Aspects of Population Health 2023; 69(6):2 (in Russian). https://doi.org/10.21045/2071-5021-2023-69-6-2Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Калинкина О.Б., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Майорова М.О., Яковлева М.А. Взаимосвязь новой коронавирусной инфекции с формированием задержки роста плода // Акушерство и гинекология. 2023. № 2. С.53–62. https://doi.org/10.18565/aig.2022.260Lipatov I.S., Tezikov Yu.V., Kalinkina O.B., Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Mayorova M.O., Yakovleva M.A. [Association between new coronavirus infection and fetal growth restriction]. Obstetrics and Gynecology 2023; 2:53–62 (in Russian). https://doi.org/10.18565/aig.2022.260Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Роль нарушений продукции цитокинов в генезе плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь // Медицинская иммунология. 2014. Т.16, №6. С.539–550. EDN: TCEIAL.Gaziyeva I.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I. [Role of cytokine production disorders in genesis of placental insufficiency and early reproductive losses]. Medical Immunology (Russia) 2014; 16(6):539–550 (in Russian).Хворостухина Н.Ф., Новичков Д.А. Особенности синтеза цитокинов и плацентарная дисфункция у беременных с острым панкреатитом // Медицинская иммунология. 2019. Т.21, №2. С.239–250. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-2-239-250Khvorostukhina N.F., Novichkov D.A. [Features of the synthesis of cytokines and placental dysfunction in pregnant women with acute pancreatitis]. Medical Immunology (Russia) 2019; 21(2):239–250 (in Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-2-239-250Babu P.A., Garg A.K., Patnaik S.K. Latent iron deficiency in neonates with and without risk factors for poor inutero iron status // Indian Pediatr. 2024. Vol.61, №11. P.1034–1038.Babu P.A., Garg A.K., Patnaik S.K. Latent iron deficiency in neonates with and without risk factors for poor inutero iron status. Indian Pediatr. 2024; 61(11): 1034–1038.Погорелова Т.Н., Гунько В.О., Никашина А.А., Михельсон А.А., Боташева Т.Л., Каушанская Л.В. Нарушение баланса свободных металлов и металлсодержащих белков в околоплодных водах при плацентарной недостаточности // Клиническая лабораторная диагностика. 2021. Т.66, №5. С.266–270. https://doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-5-266-270Pogorelova T.N., Gun'ko V.O., Nikashina A.A., Mikhel'son A.A., Botasheva T.L., Kaushanskaya L.V. [Violation of the balance of free metals and metal-containing proteins in amniotic fluid in placental insufficiency]. Clinical Laboratory Diagnostics 2021; 66(5):266–270 (in Russian). https://doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-5-266-270Айламазян Э. К., Степанова О. И., Сельков С. А., Соколов Д.И. Клетки иммунной системы матери и клетки трофобласта: «конструктивное сотрудничество» ради достижения совместной цели // Вестник РАМН. 2013. Т.68, №11. С.12–21. https://doi.org/10.15690/vramn.v68i11.837Aylamazyan E. K., Stepanova O. I., Sel'kov S. A., Sokolov D.I. [Cells of immune system of mother and trophoblast cells: constructive cooperation for the sake of achievement of the joint purpose]. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 2013; 11:12–21 (in Russian). https://doi.org/10.15690/vramn.v68i11.837Боташева Т.Л., Радзинский В.Е., Хлопонина А.В., Васильева В.В., Заводнов О.П., Железнякова Е.В., Саргсян О.Д. Пол плода в экспрессии ангиогенных факторов и поддержании цитокинового баланса в материнском организме при физиологической беременности и плацентарной недостаточности // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019. Т.14, №2. С.325–329. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14079Botasheva T.L., Radzinskiy V.E., Khloponina A.V., Vasil'yeva V.V., Zavodnov O.P., Zheleznyakova Ye.V., Sargsyan O.D. [Role of fetus sex in expression of angiogenic factors and supporting of citokine balance in maternal organism in physiological pregnancy and in placentary insufficiency]. Medical Bulletin of the North Caucasus 2019; 14(2):325–239 (in Russian). https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14079Haider S., Knöfler M. Human tumour necrosis factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium // Placenta. 2009. Т.30, №2. С.111–123. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.10.012Haider S., Knöfler M. Human tumour necrosis factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium // Placenta. 2009. Т. 30, №2. С.111–123. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.10.012Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства // Лечащий врач. 2011. №3. С.50. EDN: SGRFCB.Kuz'min V.N. [Fetoplacental insufficiency: a problem of modern obstetrics]. Lechaschi Vrach = The Attending Physician 2011; 3:50 (in Russian).Wang W., Knovich M.A., Coffman L.G., Torti F.M., Torti S.V. Serum ferritin: past, present and future // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1800, №8. P.760–769. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2010.03.011Wang W., Knovich M.A., Coffman L.G., Torti F.M., Torti S.V. Serum ferritin: Past, present and future. Biochim. Biophys. Acta 2010; 1800(8):760–769. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2010.03.011Ruscitti P., Berardicurti O., Barile A., Cipriani P., Shoenfeld Y., Iagnocco A., Giacomelli R. Severe COVID-19 and related hyperferritinaemia: more than an innocent bystander? // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol.79, №11. P.1515–1516. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217618Ruscitti P., Berardicurti O., Barile A., Cipriani P., Shoenfeld Y., Iagnocco A., Giacomelli R. Severe COVID-19 and related hyperferritinaemia: more than an innocent bystander? Ann. Rheum. Dis. 2020; 79(11):1515–1516. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217618Игнатко И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных высокого перинатального риска // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т.6, №5. С.11–18. EDN: ICJRKD.Ignatko I.V. [Prevention of placental insufficiency in pregnant women at a high perinatal risk]. Gynecology, Obstetrics and Perinatology 2007; 6(5):11–18 (in Russian).Стрижаков А.Н., Кушлинский Н.Е., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. Т.8, №4. С.5–11. EDN: KZNEZR.Strizhakov A.N., Kushlinskiy N.E., Timokhina Ye.V., Tarabrina T.V. [The role of angiogenic growth factors in predicting placental insufficiency]. Gynecology, Obstetrics and Perinatology 2009; 8(4):5–11 (in Russian).Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологических вестник имени академика И.П. Павлова. 2014. Т.22, №2. С.133–143. EDN: SIVUYD.Levchenkova O.S., Novikov V.E. [Inducers of the regulatory factor to hypoxia adaptation]. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald 2014; 22(2):135–145 (in Russian).Caniggia I., Winter J. Adriana and Luisa Castellucci Award lecture 2001. Hypoxia inducible factor-1: oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies – a review // Placenta. 2002. Vol.23, Suppl A. P.S47–S57. https://doi.org/10.1053/plac.2002.0815Caniggia I., Winter J. Adriana and Luisa Castellucci Award lecture 2001. Hypoxia inducible factor-1: oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies – a review. Placenta 2002; 23(Suppl A):S47– S57. https://doi.org/10.1053/plac.2002.0815Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 299 с. ISBN: 2970419869.Pavlov A.D., Morshchakova Ye.F., Rumyantsev A.G. [Erythropoiesis, erythropoietin, iron. Molecular and clinical aspects]. Moscow; GEOTAR-Media, 2011 (in Russian).Большакова М.В., Беженарь В.Ф., Павлова Н.Г., Пастушенков В.Л., Габаева М.М. Современные представления о патогенезе гипоксии плода и роли в нем гипоксия индуцируемого фактора (HIF) // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. 2019. №1. C.19–24. EDN: XXWWHI.Bol'shakova M.V., Bezhenar' V.F., Pavlova N.G., Pastushenkov V.L., Gabayeva M.M. [Modern ideas about the pathogenesis of fetal hypoxia and the role of hypoxia-inducible factor (HIF) in it]. Akusherstvo i ginekologiya Sankt-Peterburga = Obstetrics and Gynaecology of St. Petersburg 2019; 1:19–24 (in Russian).Kenchegowda D., Natale B., Lemus M.A., Natale D.R., Fisher S.A. Inactivation of maternal Hif-1α at mid-pregnancy causes placental defects and deficits in oxygen delivery to the fetal organs under hypoxic stress // Dev. Biol. 2017. Vol.422, №2. P.171–185. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.12.013Kenchegowda D., Natale B., Lemus M.A., Natale D.R., Fisher S.A. Inactivation of maternal Hif-1α at mid-pregnancy causes placental defects and deficits in oxygen delivery to the fetal organs under hypoxic stress. Dev. Biol. 2017; 422(2):171–185. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.12.013Trilla C., Mora J., Crovetto F., Crispi F., Gratacos E., Llurba E. First-trimester SARS-CoV-2 infection: clinical presentation, inflammatory markers, and obstetric outcomes // Fetal Diagn. Ther. 2022. Vol. 49, №3. P.67–76. https://doi.org/10.1159/000523974Trilla C., Mora J., Crovetto F., Crispi F., Gratacos E., Llurba E. First-trimester SARS-CoV-2 infection: clinical presentation, inflammatory markers, and obstetric outcomes. Fetal Diagn. Ther. 2022; 49(3):67–76. https://doi.org/10.1159/000523974Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STA TISTICA. М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.Rebrova O.Yu. [Statistical analysis of medical data. Using the STATISTICA application package]. Moscow: MediaSfera, 2003 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.