cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.12737/article_5d09d3dd6c0289.88317933cfpd-203Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСравнительная оценка противовоспалительной эффективности терапии бронхиальной астмы комбинированными ингаляционными препаратами у больных с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путейComparative evaluation of the effectiveness of anti-inflammatory therapy of bronchial asthma with combined inhaled medications in patients with cold and osmotic airway hyperresponsivenessПироговА. Б.PirogovA. B.

Алексей Борисович Пирогов - кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких.

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Aleksey B. Pirogov - MD, PhD, Associate professor, Senior staff scientist of Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases.

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruПриходькоА. Г.PrikhodkoA. G.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ПерельманЮ. М.PerelmanJ. M.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

УшаковаЕ. В.UshakovaE. V.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ПерельманН. Л.PerelmanN. L.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

АфанасьеваЕ. Ю.Afanas'evaE. Yu.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

КочегароваЕ. Ю.KochegarovaE. Yu.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ОшурЛ. Ю.OshurL. Yu.

675000 Благовещенск, ул. Калинина 22

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыханияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration2019221120190721625Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ушакова Е.В., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю., 20192019Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ушакова Е.В., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Ushakova E.V., Perelman N.L., Afanas'eva E.Y., Kochegarova E.Y., Oshur L.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/203

Сведения о купировании клинических симптомов, достижении критериев контроля над болезнью и регуляции воспалительных паттернов бронхов при применении стратегии длительной противовоспалительной терапии различными фиксированными комбинациями ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими β2-агонистами (ИГКС/ДДБА) у больных бронхиальной астмой (БА) с сочетанной холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей отсутствуют. Цель исследования заключалась в сравнительной оценке эффективности противовоспалительной терапии комбинациями беклометазона дипропионат/формотерола фумарат и будесонид/формотерол у больных БА с сочетанной гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и осмотический триггеры. В клиническом исследовании приняли участие 37 больных БА смешанной формы, персистирующего течения с документально подтверждённой сочетанной холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей. После рандомизации в группы, в течение 12 недель проводилась терапия двумя фиксированными комбинированными препаратами ИГКС/ДДБА: 1 группа (n=22) получала терапию комбинацией беклометазона дипропионат/ формотерола фумарат; 2 группа (n=15) - терапию комбинацией будесонид/формотерол. Исходно (визит 1), через 6 недель (визит 2) и 12 недель (визит 3) оценивали контроль БА при помощи вопросника AsthmaControlTest (АСТ), функцию внешнего дыхания, реакцию дыхательных путей на введение β2-агониста. На 1 и 3 визитах проводили сбор и цитологическое исследование индуцированной мокроты (ИМ). На момент рандомизации в группы, больные в 1 и 2 группах не имели различий в АСТ (17,1±1,1 и 16,5±1,6 баллов, р>0,05) и ОФВ1 (94,0±3,7 и 98,0±5,0%, р>0,05). К концу лечения у больных 1 группы отмечались достижение хорошего уровня контроля болезни (в среднем 21,7±0,6 баллов, р=0,0001), улучшение функции внешнего дыхания на уровне крупных (ОФВ1101,9±3,3; р=0,009) и мелких (СОС25-75 75,0±4,5%; р=0,011) бронхов, а также уменьшение реакции дыхательных путей на введение бронхолитика (прирост ОФВ1 снизился с 16,1±3,5 до 8,0±1,74%, р=0,01). У больных 2 группы 96,9±4,78% (р=0,67), СОС25-75 - 76,5±9,53% (р=0,84), прирост ОФВ1 на бронхолитик достоверно не изменился (7,2±1,4% на визите 1 и 6,1±2,6% - на визите 3; р=0,84). При исследовании цитологических мазков ИМ у больных 1 группы наблюдалось достоверное уменьшение количества эозинофилов (с 12,7±2,5 до 3,3±0,64%; р=0,0015) и увеличение числа нейтрофилов (с 42,3±3,0 до 60,4±1,3%; р=0,00004). Количество нейтрофилов в ИМ пациентов 2 группы к окончанию наблюдения снижалось (с 55,8±5,0 до 42,8±3,5%; р=0,021), число эозинофилов оставалось на прежнем уровне (9,2±2,95 и 6,5±2,53%; р=0,37). Таким образом, 12 недельная терапия комбинацией беклометазона дипропионат/формотерола фумарат приводит к улучшению клинико-функциональных параметров и снижению количества эозинофилов в индуцированной мокроте.

There is no information on relief of clinical symptoms, achievement of criteria for disease control and regulation of inflammatory patterns of the bronchi in the application of the strategy of long-term anti-inflammatory therapy with various fixed combinations of inhaled glucocorticosteroids with long-acting β2-agonists (ICS/LABA) in patients with asthma with combinedcold and osmotic airway hyperresponsiveness. The aim of the study was to compare the effectiveness of anti-inflammatory therapy with combinations of beclometh-asone dipropionate/formoterol fumarate and budesonide/formoterol in asthma patients with combined airway hyperresponsiveness to cold and osmotic triggers. The clinical study involved 37 patients with asthma of a mixed form, and of a persistent course with documented combined cold and osmotic airway hyperresponsiveness. After randomization into groups, two fixed combination drugs ICS/LABA were used for treatment for 12 weeks: the 1st group (n=22) took the therapy with a combination of beclomethasone dipro-pionate/formoterol fumarate; the 2nd group (n=15) had the therapy with a combination of budesonide/formote-rol. The control of asthma using Asthma Control Test questionnaire (ACT), a lung function and a reaction of airways to the inhalation of β2-agonist were assessed initially (1st visit), after 6 weeks (2nd visit) and 12 weeks (3rd visit). At the 1st and 3rd visits, the collection and cyto-logical examination of induced sputum (IS) were carried out. At the time of randomization in groups, patients in groups 1 and 2 had no differences in ACT (17.1±1.1 and 16.5±1.6 points, p>0.05) and FEV1 (94.0±3.7 and 98.0±5.0%, p>0.05). By the end of treatment the patients of the 1st group had the achievement of a good level of asthma control (an average of 21.7±0.6 points, p=0.0001), improvement of airway conductivity at the level of large (FEV1 101.9±3.3; p=0.009) and small (FEF25-75 75.0±4.5%; p=0.011) bronchi, and a decrease in airway response to the inhalation of broncho-dilator (the growth of FEV1 decreased from 16.1±3.5 till 8.0±1.74%, p=0.01). In patients of the 2nd group at the time of the 3rd visit, the level of asthma control was 19.0±1.2 points (p=0.08), FEV1 was 96.9±4.78% (p=0.67), MEF25-75 was 76.5±9.53% (p=0.84), the growth of FEV1 under bronchodilator did not significantly change (7.2±1.4% at the 1st visit and 6.1±2.6% at the 3rd visit; p=0.84). In the study of cytological smears of IS in patients of 1st group, there was a significant decrease in the number of eosinophils (from 12.7±2.5 to 3.3±0.64%; p=0.0015) and an increase in the number of neutrophils (from 42.3±3.0 to 60.4±1.3%; p=0.00004). The number of neutrophils in IS in the patients the 2nd group by the end of the observation decreased (from 55.8±5.0 to 42.8±3.5%; p=0.021), the number of eosinophils remained at the same level (9.2±2.95 and 6.5±2.53%; p=0.37). Thus, a 12-week therapy with a combination of beclomethasone dipro-pionate/formoterol fumarate leads to an improvement in clinical and functional parameters and a decrease in the number of eosinophils in induced sputum.

бронхиальная астманеконтролируемое течениехолодовая и осмотическая гиперреактивность дыхательных путейбеклометазона дипропионат/формотерола фумаратбудесонид/фор-мотеролэозинофильный паттерн воспаления бронховдистальные дыхательные путиbronchial asthmauncontrolled coursecold and osmotic airway hyperresponsivenessbeclometh-asone dipropionate/formoterol fumaratebudesonide/formoteroleosinophilic pattern of bronchial inflammationdistal airwaysИсследование выполнено при частичной поддержке ООО «Кьези Фармасьютикалс»ReferencesАвдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Геппе Н.А., Илькович М.М., Княжеская Н.П., Ненашева Н.М., Овчаренко С.И., Степанян И.Э., Фассахов Р.С., Шмелев Е.И. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. №2. С.15-26.Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Arkhipov V.V., Belevskiy A.S., Geppe N.A., Ilkovich M.M., Knyazheskaya N.P., Nenasheva N.M., Ovcharenko S.I., Stepanyan I.E., Fassahov R.S., Shmelev E.I. Agreed recommendations on the rationale for the choice of treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease, taking into account the phenotype of the disease and the role of small airways. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2013; 2:15-26 (in Russian).Будневский А.В., Бурлачук В.Т., Олышева И.А., Токмачев Е.В. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей// Пульмонология. 2011. №2. С. 101-108. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108Budnevsky A.V., Burlachuk V.T., Olysheva I.A., Tokmachev E.V Opportunity to control asthma: a role of small airways. Russian Pulmonology 2011; (2):101-108 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108Княжеская Н.П. Роль комбинированных ингаляционных препаратов в лечении бронхиальной астмы: особенности Фостера // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010. №2. С.22- 25.Knyazheskaya N.P. The role of combined inhalation drugs in the treatment of bronchial asthma: Foster features. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya 2010; 2: 22-25 (in Russian).Ненашева Н.М. Роль мелких дыхательных путей при бронхиальной астме // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010. №4. С.27-33.Nenasheva N.M. The role of small airways in bronchial asthma. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya 2010;4:27-33 (in Russian).Перельман Ю.М. Актуальные аспекты экологической физиологии дыхания // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2001. Вып.8. С.20-26.Perelman J.M. Immediate questions of ecological physiology of respiration. Bulleten' fiziologii i patologii dyhania 2001; 8:20-26 (in Russian).Пирогов А.Б., Колосов В.П., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Гассан Д.А., Мальцева Т.А. Особенности воспалительных паттернов бронхов и клинико-функциональная характеристика тяжелой неконтролируемой астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2016. Т.26, №6. С.701-707. https://doi.org/10.18093/086901892016266701707Pirogov A.B., Kolosov V.P., Perel'man Y.M., Prikhod'ko A.G., Zinov'ev S.V, Gassan D.A., Mal'tseva T.A. Airway inflammation patterns and clinical and functional features in patients with severe uncontrolled asthma and cold-induced airway hyperresponsiveness. Russian Pulmonology 2016; 26(6):701-707 (in Russian). https://doi.org/10.18093/086901892016266701707Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В. Динамика воспалительно-клеточного профиля бронхов и нейтрофильного компонента воспаления у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при применении базисной противовоспалительной терапии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.60. С.16-22. doi: 10.12737/19935Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov'ev S.V. Dynamics of inflammatory-cellular profile of the induced sputum in patients with bronchial asthma and cold airway hyperresponsiveness under basic anti-inflammatory therapy. Bulleten' fiziologii i patologii dyhania 2016; 60:15-22 (in Russian). doi: 10.12737/19935Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal’nauka; 2011 (in Russian).Фассахов Р.С. Тяжелая бронхиальная астма: фенотипы и роль малых дыхательных путей // Российский аллергологический журнал. 2012. №6. С.49-54.Fassahov R.S. Severe bronchial asthma: phenotypes and role of small airways. Rossijskiy Allergologicheskiy Zhurnal 2012; 6:49-54 (in Russian).Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы // Медицинский совет. 2017. №18. С.56-60. doi: 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60Fassahov R.S. Significant role of small respiratory tracts: new possibilities of cyclesonide in therapy of bronchial asthma. Meditsinskiy Sovet 2017; 18:56-60 (in Russian). doi: 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А. Многоликая бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика. СПб.: Нордмедиздат, 2011. 344 с.Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Petrova M.A. The many faces of bronchial asthma. Diagnosis, treatment and prevention. St. Petersburg: Nordmedizdat; 2011 (in Russian).Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Александрин В.А., Филиппова Н.А., Крякунов К.Н. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? // Пульмонология. 2015. Т.25, №1. С.5-18. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2015-25-1-5-18Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Shaporova N.L., Aleksandrin V.A., Filippova N.A., Kryakunov K.N. Searching the truth: what is bronchial asthma? Russian Pulmonology 2015; 25(1):5-18 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2015-25-1-5-18Bedenice D., Mazan M.R., Hoffman A.M. Association between Cough and Cytology of Bronchoalveolar Lavage Fluid and Pulmonary Function in Horses Diagnosed with Inflammatory Airway Disease // Journal of Veterinary Internal Medicine. 2008. Vol.22, №4. Р.1022-1028. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0109.xBedenice D., Mazan M.R., Hoffman A.M. Association between Cough and Cytology of Bronchoalveolar Lav-age Fluid and Pulmonary Function in Horses Diagnosed with Inflammatory Airway Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 2008; 22(4):1022-1028. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0109.xBystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte // Respir. Res. 2011. Vol.12, №1. Р.10. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.019Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte. Respir. Res. 2011; 12(1):10. doi: 10.1186/1465-9921-12-10Cazzoletti L., Marcon A., Janson C., Corsico A., Jarvis D., Pin I., Accordini S., Almar E., Bugiani M., Car-olei A., Cerveri I., Duran-Tauleria E., Gislason D., Gulsvik A., Jogi R., Marinoni A., Martinez-Moratalla J., Vermeire P., de Marco R. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol.120, №6. Р. 1360-1367. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.019Cazzoletti L., Marcon A., Janson C., Corsico A., Jarvis D., Pin I., Accordini S., Almar E., Bugiani M., Car-olei A., Cerveri I., Duran-Tauleria E., Gislason D., Gulsvik A., Jogi R., Marinoni A., Martinez-Moratalla J., Vermeire P., de Marco R. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120(6):1360-1367. doi: 10.1016/jjaci.2007.09.019Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M., Magnussen H., Rabe K.F., Siafakas N.M., Hamid Q., Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal // Allergy. 2010. Vol.65, №2. Р. 141-151. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02242.xContoli M., Bousquet J., Fabbri L.M., Magnussen H., Rabe K.F., Siafakas N.M., Hamid Q., Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65(2):141-151. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02242.xCorren J. Small airways disease in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008. Vol.8, №6. Р.533-539. doi: 10.1007/s11882-008-0097-4Corren J. Small airways disease in asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8(6):533-539. doi: 10.1007/s11882-008-0097-4Descalzi D., Folli C., Nicolini G., Riccio A.M., Ga-malero C., Scordamaglia F., Canonica G.W. Anti-proliferative and anti-remodelling effect of beclomethasone dipropionate, formoterol and salbutamol alone or in combination in primary human bronchial fibroblasts // Allergy. 2008. Vol.63, №4. Р.432-437. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01582.xDescalzi D., Folli C., Nicolini G., Riccio A.M., Gamalero C., Scordamaglia F., Canonica G.W. Anti-proliferative and anti-remodelling effect of beclomethasone dipropionate, formoterol and salbutamol alone or in combination in primary human bronchial fibroblasts. Allergy 2008; 63(4):432-437. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01582.xDjukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V., Hargreave F.E. Standardised methodology of sputum induction and processing // Eur. Respir. J. 2002. Vol.20, №37. Р.1-52. doi: 10.1183/09031936.02.00000102Djukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V, Hargreave F.E. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur. Respir. J. 2002; 20(37):1-52. doi: 10.1183/09031936.02.00000102Dusser D., Montani D., Chanez P., de Blic J., De-lacourt C., Deschildre A., Devillier P., Didier A., Leroyer C., Marguet C., Martinat Y, Piquet J., Raherison C., Serrier P., Tillie-Leblond I., Tonnel A.B., Tunon de Lara M., Humbert M. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations // Allergy. 2007. Vol.62, №6. P591-604. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01394.xDusser D., Montani D., Chanez P., de Blic J., Delacourt C., Deschildre A., Devillier P., Didier A., Leroyer C., Marguet C., Martinat Y, Piquet J., Raherison C., Serrier P., Tillie-Leblond I., Tonnel A.B., Tunon de Lara M., Humbert M. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy 2007; 62(6):591-604. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01394.xGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2018 update). URL: www.ginasthma.orgGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2018). Available at: http://www.ginasthma.comLevy, M., Andrews, R., Buckingham, R., Evans, H., Francis, C., Houston, R., Lowe, D., Nasser, S., Paton, J., Puri, N., Stewart, K. and Thomas, M. (2014). Why asthma still kills: the national review of asthma deaths (NRAD). Project Report. Royal College of Physcians, London-Royal College of Physcians. URL: http://eprints.uwe.ac.uk/23453Levy, M., Andrews, R., Buckingham, R., Evans, H., Francis, C., Houston, R., Lowe, D., Nasser, S., Paton, J., Puri, N., Stewart, K. and Thomas, M. (2014). Why asthma still kills: the national review of asthma deaths (NRAD). Project Report. Royal College of Physcians, London-Royal College of Physcians. Available from: http://eprints.uwe.ac. uk/23453Levy M.L. Asthma still kills: little change over five decades// NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014. Vol.24. Р. 14029. doi: 10.1038/npjpcrm.2014.29Levy M.L. Asthma still kills: little change over five decades. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014; 24:14029. doi: 10.1038/npjpcrm.2014.29Lipworth B., Manoharan A., Anderson W. Unlocking the quiet zone: the small airway asthma phenotype// Lancet Respir. Med. 2014. Vol.2, №6. Р. 497-506. doi: 10.1016/s2213-2600(14)70103-1Lipworth B., Manoharan A., Anderson W. Unlocking the quiet zone: the small airway asthma phenotype. Lancet Respir. Med. 2014; 2(6):497-506. doi: 10.1016/s2213-2600(14)70103-1Luster A.D., Tager A.M. Tcell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol.4, №9. Р.711-724. doi: 10.1038/nri1438Luster A.D, Tager A.M. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4(9):711-724. doi: 10.1038/nri1438Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations // Ther. Clin. Risk Manag. 2008. Vol.4, №5. Р.855-864.Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations. Ther. Clin. RiskManag. 2008; 4(5):855-864.Profita M., Gagliardo R., Di Giorgi R., Pompeo F., Gjomarkaj M., Nicolini G., Bousquet J., Vignola A.M. Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics // Allergy. 2005. Vol.60, №3. Р.323-329. doi: 10.1111/j.1398-9995.2005.00702.xProfita M., Gagliardo R., Di Giorgi R., Pompeo F., Gjomarkaj M., Nicolini G., Bousquet J., Vignola A.M. Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics. Allergy 2005; 60(3):323-329. doi: 10.1111/j.1398-9995.2005.00702.xTakeda T., Oga T., Niimi A., Matsumoto H., Ito I., Yamaguchi M., Matsuoka H., Jinnai M., Otsuka K., Oguma T., Nakaji H., Chin K., Mishima M. Relationship between small airway function and health status, dyspnea and disease control in asthma // Respiration. 2010. Vol.80, №2. Р. 120-126. doi: 10.1159/000242113Takeda T., Oga T., Niimi A., Matsumoto H., Ito I., Yamaguchi M., Matsuoka H., Jinnai M., Otsuka K., Oguma T., Nakaji H., Chin K., Mishima M. Relationship between small airway function and health status, dyspnea and disease control in asthma. Respiration 2010; 80(2):120-126. doi: 10.1159/000242113Tulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma // Respir. Res. 2001. Vol.2, №6. Р.333-339. doi: 10.1186/rr83Tulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir. Res. 2001; 2(6):333-339. doi: 10.1186/rr83Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes PJ. The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review // Respir. Med. 2016. Vol.116. P. 19-27. doi: 10.1016/j.rmed.2016.05.006Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes P.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review. Respir. Med. 2016; 116:19-27. doi: 10.1016/j.rmed.2016.05.006

The authors declare that there are no conflicts of interest present.