cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыханияcfpd-647Research ArticleСтатьиФЕНОТИПИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ И ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ИЗОЛИРОВАННОЙ И СОЧЕТАННОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ХОЛОДНЫЙ ВОЗДУХ И ДИСТИЛЛИРОВАННУЮ ВОДУPHENOTYPIC DIFFERENCES AND PECULIARITIES OF INFLAMMATION IN ASTHMATICS WITH ISOLATED AND COMBINED AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS TO COLD AIR AND DISTILLED WATERПриходькоАнна ГригорьевнаPrikhodkoАnnа G.prih-anya@ya.ruПерельманЮлий МихайловичPerelmanJuliy M.jperelman@mail.ruПироговАлексей БорисовичPirogovAleksey B.dncfpd@ramn.ruБородинЕвгений АлександровичBorodinEvgeniy A.borodin54@mail.ruУшаковаЕлена ВладимировнаUshakovaElena V.dncfpd@ramn.ruУльянычевНиколай ВячеславовичUl'yanychevNikolai V.twink@amur.ruКолосовАртем ВикторовичKolosovArtyom V.dncfpd@ramn.ruДальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМНРоссияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration SB RAMSRussian FederationАмурская государственная медицинская академия; Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМНРоссияAmur State Medical Academy; Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch RAMSRussian Federation201419022020054816Copyright © Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Пирогов А.Б., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Ульянычев Н.В., Колосов А.В., 20202020Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Пирогов А.Б., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Ульянычев Н.В., Колосов А.В.Prikhodko А.G., Perelman J.M., Pirogov A.B., Borodin E.A., Ushakova E.V., Ul'yanychev N.V., Kolosov A.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/647

С целью определения взаимосвязи между гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой (проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом - ИГХВ) и гипоосмолярный (ультразвуковая ингаляция дистилированной воды - УИДВ) стимулы, нарушением вентиляционной функции легких, характером воспаления в респираторном тракте и иммуно-метаболическим статусом проведено комплексное обследование 122 больных бронхиальной астмой (БА). У всех пациентов исследовалась базовая вентиляционная функция легких и реакция дыхательных путей на холодовой и осмотический стимулы, показатели оксидативного стресса, спектр цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFNγ) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) и сыворотке крови, уровень кортизола, адренокортикотропного гормона. Изучалось функциональное состояние β2-адренорецепторного комплекса дыхательных путей, по уровню прироста 3ʹ5ʹ-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). С целью поиска фенотипических различий в характере воспаления и особенностей иммуно-метаболического статуса, все больные были разделены на 4 группы: 1 группа (26%) - с гиперреактивностью дыхательных путей на оба стимула (холодовой и осмотический), 2 группа (15%) - с гиперреактивностью только на УИДВ, 3 группа (26%) - только на ИГХВ, 4 группа (33%) - с отсутствием реакции на оба триггера. Обнаружены существенные межгрупповые различия во взаимоотношениях респираторной функции с основными биохимическими показателями. У больных с реакцией на оба стимула найдены максимальные величины базового уровня Н2О2, и IL-4 в КВВ, а также повышенный уровень IL-6 в сыворотке крови, по отношению к остальным группам. У этих пациентов определялась тесная связь между TNFα в КВВ и реакцией (DОФВ1) дыхательных путей на ИГХВ (r=-0,76; р˂0,05), а также гиперреактивностью бронхов и содержанием в сыворотке крови цАМФ (r=0,70; р˂0,01), что свидетельствовало о более тяжёлом течении болезни. У больных 2 группы ОФВ1 коррелировал с содержанием IL4 в КВВ (r=-0,48; р˂0,01), а DОФВ1 после УИДВ зависел от содержания IL-4 (r=-0,42; р˂0,05) в сыворотке крови и IL-4/IFNg (r=-0,50; р˂0,05). У больных 3 группы преобладал эозинофильно-нейтрофильный тип воспаления в бронхах. Исходный уровень продукции Н2О2 и индекс окисления вторичных продуктов перекисного окисления липидов в КВВ, был связан с реакцией (DОФВ1) на ИГХВ, соответственно, r=-0,49 (р˂0,01) и r=0,28 (р˂0,05). Исходный ОФВ1 коррелировал с IL-6 (r=-0,67; р˂0,001) и IL-5 (r=0,84; р˂0,05), а DОФВ1 после ИГХВ - с уровнем IFNg (r=-0,65; р˂0,001) в сыворотке крови. У больных 4 группы преобладал аллергический тип воспаления, найдена связь между исходным ОФВ1, секрецией IL-4 в КВВ (r=-0,66; р˂0,01), количеством эозинофилов крови (r=-0,23; р˂0,05). Проведенные исследования показали, что существуют различные молекулярные подтипы воспалительной реакции у больных БА c холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей. Они имеют потенциальную клиническую значимость, открывают новые возможности в понимании механизмов, ответственных за формирование бронхообструктивного синдрома и перспективы его коррекции.

A complex examination of 122 patients with bronchial asthma (BA) was done to find out the interrelationship between airway hyperresponsiveness to cold (isocapnic cold air hyperventilation - ICAH) and hyposmolar (ultrasonic nebulized distilled water - UNDW) stimuli, the disturbance of lung function, the character of inflammation in the respiratory tract and immune-metabolic status. All the patients were studied upon the lung function and airway response to cold and osmotic stimuli, the values of oxidative stress, cytokines spectrum (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFNγ) in the exhaled breath condensate (EBC) and the blood serum, the level of cortisol and adrenocorticotropic hormone. The functional state of β2-adrenoreceptive complex of airways was studied by the level of 3ʹ5ʹ-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) increase. To find phenotypic differences in the inflammation and immune-metabolic status features, all the patients were divided into 4 groups: the 1st group (26%) was with airway hyperresponsiveness to both stimuli (cold and osmotic), the 2nd group (15%) was with airway hyperresponsiveness only to UNDW, the 3rd group (26%) only to ICAH, the 4th group (33%) did not have any response to both triggers. Significant differences in the relationship of the respiratory function and main biochemical values were found. In the patients with the response to both stimuli maximal values of the base level of Н2О2 and IL-4 in EBC as well as the high level of IL-6 in the blood serum were revealed in comparison with other groups. These patients had a close correlation of TNFα in EBC and the airway response (DFEV1) to ICAH (r=-0.76; р˂0.05), as well as of bronchi hyperresponsiveness and the contents of cAMP (r=0.70; р˂0.01) in the blood serum, which proved a more severe clinical course of the disease. In the patients of the second group FEV1 correlated with IL4 contents in EBC (r=-0.48; р˂0.01), and DFEV1 after UNDW depended on the contents of IL-4 (r=-0.42; р˂0.05) in the blood serum and IL-4/IFNg (r=-0.50; р˂0.05). In the patients of the 3rd group eosinophilic-neutrophilic type of bronchi inflammation dominated. The initial level of Н2О2 production and secondary products oxidation index in EBC was connected with the response of FEV1 to ICAH (r=-0.49, р˂0.01 and r=0.28, р˂0.05, respectively). The initial FEV1 correlated with с IL-6 (r=-0.67; р˂0.001) and IL-5 (r=0.84; р˂0.05), and DFEV1 after ICAH with the level of IFNg (r=-0.65; р˂0.001) in the blood serum. The allergic type of inflammation dominated in the 4th group, the correlation of FEV1, secretion of IL-4 in EBC (r=-0.66; р˂0.01) and the quantity of eosinophils in the blood (r=-0.23; р˂0.05) was found. We suggested there are different molecular subtypes of the inflammation reaction in the asthmatics with cold and osmotic airway hyperresponsiveness. They have potential clinical importance and open new possibilities in understanding the mechanisms responsible for the formation of bronchoobstructive syndrome and the prospects of its correction.

бронхиальная астмагиперреактивность дыхательных путейхолодный воздухосмотический стимулвоспалениеоксидативный стрессasthmaairway hyperresponsivenesscold airosmotic stimulusinflammationoxidative stressReferencesГенетический полиморфизм термочувствительных катионных каналов TRPM8 как фактор предрасположенности к холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Д.Е.Наумов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.8-14.Генетический полиморфизм термочувствительных катионных каналов TRPM8 как фактор предрасположенности к холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Д.Е.Наумов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.8-14.Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. арх. 2005. №1. С.82-87.Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. арх. 2005. №1. С.82-87.Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Диагностика холодовой гиперреактивности дыхательных путей: методические рекомендации. Благовещенск, 1998. 8 с.Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Диагностика холодовой гиперреактивности дыхательных путей: методические рекомендации. Благовещенск, 1998. 8 с.Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.47-52.Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.47-52.Приходько А.Г., Макарова Г.А. Иммунологические механизмы в инициации и модулировании холодовой реактивности дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.34. С.13-16.Приходько А.Г., Макарова Г.А. Иммунологические механизмы в инициации и модулировании холодовой реактивности дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.34. С.13-16.Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.5-10.Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.5-10.Ушакова Е.В., Пирогов А.Б., Колосов В.П. Функциональное состояние мембранно-клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников у больных бронхиальной астмой // IV Съезд врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока: тез. докл. Благовещенск, 2011. С.105-107.Ушакова Е.В., Пирогов А.Б., Колосов В.П. Функциональное состояние мембранно-клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников у больных бронхиальной астмой // IV Съезд врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока: тез. докл. Благовещенск, 2011. С.105-107.Chrousos G.P. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and Immune-Mediated Inflammation // N. Engl. J. Med. 1995.Vol.332, №20. Р.1351-1363.Chrousos G.P. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and Immune-Mediated Inflammation // N. Engl. J. Med. 1995.Vol.332, №20. Р.1351-1363.Dienz O., Rincon M. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses // Clin. Immunol. 2009. Vol.130, №1. Р.27-33.Dienz O., Rincon M. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses // Clin. Immunol. 2009. Vol.130, №1. Р.27-33.Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism / M.C.Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, №3. P.626-634.Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism / M.C.Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, №3. P.626-634.Lin R.-L., Don Hayes Jr., Lee L.-Y. Bronchoconstriction induced by hyperventilation with humidified hot air: role of TRPV1-expressing airway afferents // J. Appl. Physiol. 2009. Vol.106, №6. Р.1917-1924.Lin R.-L., Don Hayes Jr., Lee L.-Y. Bronchoconstriction induced by hyperventilation with humidified hot air: role of TRPV1-expressing airway afferents // J. Appl. Physiol. 2009. Vol.106, №6. Р.1917-1924.General considerations for lung function testing / M.R.Miller [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №1. Р.153-161.General considerations for lung function testing / M.R.Miller [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №1. Р.153-161.Miller G.E., Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children with asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol.103, №14. P.5496-5501.Miller G.E., Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children with asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol.103, №14. P.5496-5501.Interleukin-4 activates large-conductance, calcium-activated potassium (BKCa) channels in human airway smooth muscle cells / G.Martin [et al.] // Exp. Physiol. 2008. Vol.93, №7. Р.908-918.Interleukin-4 activates large-conductance, calcium-activated potassium (BKCa) channels in human airway smooth muscle cells / G.Martin [et al.] // Exp. Physiol. 2008. Vol.93, №7. Р.908-918.Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function / W.A.Neveu [et al.] // Respir. Res. 2010. Vol.11. Р.28.Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function / W.A.Neveu [et al.] // Respir. Res. 2010. Vol.11. Р.28.Inhalation of cold air increases the number of inflammatory cells in the lungs in healthy subjects / K.Larsson [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. Vol.12, №4. P.825-830.Inhalation of cold air increases the number of inflammatory cells in the lungs in healthy subjects / K.Larsson [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. Vol.12, №4. P.825-830.Endocrine-immune interactions in adrenal function of asthmatic children on inhaled corticosteroids / K.N.Priftis [et al.] // Neuroimmunomodulation. 2009. Vol.16, №5. Р.333-339.Endocrine-immune interactions in adrenal function of asthmatic children on inhaled corticosteroids / K.N.Priftis [et al.] // Neuroimmunomodulation. 2009. Vol.16, №5. Р.333-339.Dysregulation of the stress response in asthmatic children / K.N.Priftis [et al.] // Allergy. 2009. Vol.64, №1. P.18-31.Dysregulation of the stress response in asthmatic children / K.N.Priftis [et al.] // Allergy. 2009. Vol.64, №1. P.18-31.Histamine stimulates hydrogen peroxide production by bronchial epithelial cells via histamine H1 receptor and dual oxidase / B.Rada [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 2014. Vol.50, №1. Р.125-134.Histamine stimulates hydrogen peroxide production by bronchial epithelial cells via histamine H1 receptor and dual oxidase / B.Rada [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 2014. Vol.50, №1. Р.125-134.Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28, №1. P.219-242.Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28, №1. P.219-242.Rubini A. Interleukin-6 and lung inflammation: evidence for a causative role in inducing respiratory system resistance increments // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2013. Vol.12, №5. Р.315-321.Rubini A. Interleukin-6 and lung inflammation: evidence for a causative role in inducing respiratory system resistance increments // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2013. Vol.12, №5. Р.315-321.Human lung epithelial cells express a functional cold-sensing TRPM8 variant / A.S.Sabnis [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39, №4. P. 466-474.Human lung epithelial cells express a functional cold-sensing TRPM8 variant / A.S.Sabnis [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39, №4. P. 466-474.Taylor-Clark T.E., Undem B.J. Transduction mechanisms in airway sensory nerves // J. Appl. Physiol. 2006. Vol.101, №3. P.950-959.Taylor-Clark T.E., Undem B.J. Transduction mechanisms in airway sensory nerves // J. Appl. Physiol. 2006. Vol.101, №3. P.950-959.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.