cfpdБюллетень физиологии и патологии дыханияBulletin Physiology and Pathology of Respiration1998-5029Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания10.36604/1998-5029-2021-79-42-51cfpd-858Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВзаимосвязь гранулоцитарного воспаления бронхов с уровнем контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при ингаляционной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотероломRelationship of granulocytic inflammation of bronches with the level of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness under inhalation therapy of extrafine beclomethasone/formoterolПироговА. Б.PirogovA. B.

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases 

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruПриходькоА. Г.PrikhodkoA. G.

Анна Григорьевна Приходько, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22  

Аnnа G. Prikhodko, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Main Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

prih-anya@ya.ruПерельманЮ. М.PerelmanJ. M.

Юлий Михайлович Перельман, член-корреспондент РАН, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22  

Juliy M. Perelman, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Corresponding member of RAS, Рrofessor, Deputy Director on Scientific Work, Head of Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

jperelman@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration2021020420210794251Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., 20212021Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/858Введение

Введение. Обструкция малых дыхательных путей при бронхиальной астме (БА) сопровождается большей гиперчувствительностью к неспецифическим раздражителям и активностью воспаления, что сопряжено с ухудшением клинического течения болезни. Комбинация беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (БДП/ФФ), применяемая в виде экстрамелкодисперсного дозированного аэрозоля, способна оказывать противовоспалительное действие на малые дыхательные пути. Динамические сдвиги, происходящие в структуре и функции гранулоцитов воспалительного инфильтрата бронхов после воздействия холодного воздуха у больных БА при лечении БДП/ФФ мало исследованы.

Цель

Цель. Изучение характера изменений эозинофильного и нейтрофильного пулов бронхиальных гранулоцитов у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) при длительной терапии экстрамелкодисперсным БДП/ФФ.

Материалы и методы

Материалы и методы. В клиническом исследовании приняли участие 25 больных БА с ХГДП. Дизайн работы включал анкетный опрос больных по вопроснику Asthma Control Test (АСТ), спирометрию (Easy on PC, ndd Medizintechnik AG, Швейцария), пробу изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), сбор и цитологическое исследование индуцированной и спонтанно продуцируемой мокроты. Обследование проводилось в начале и после 12 недель терапии БДП/ФФ (100/6 мкг, два раза в сутки).

Результаты

Результаты. 12-недельное лечение экстрамелкодисперсным БДП/ФФ приводило к улучшению контроля астмы (АСТ вырос с 17,1±1,1 до 22,5±0,5 баллов, р˂0,001) и проходимости мелких бронхов (прирост МОС50 составил 0,47±0,21 л, МОС25-75 – 0,42±0,17 л). Терапия БДП/ФФ оказывала положительный эффект на клеточное воспаление, приводя к снижению числа эозинофилов в мокроте с 9,5 (3,0; 19,5) до 2,2 (1,3; 4,7)% (р˂0,05). Уменьшение числа эозинофилов наблюдалось и после холодовой бронхопровокации: с 9,0 (2,8; 15,4) до 4,7 (2,8; 7,8)% (р˂0,05). Динамика со стороны нейтрофилов после лечения БДП/ФФ до и после ИГХВ отсутствовала (59,9±1,3 и 57,1±2,0%, соответственно, р>0,05).

Заключение

Заключение. Улучшение контроля заболевания у больных БА с ХГДП после 12 недель терапии экстрамелкодисперсным БДП/ФФ связано с регуляцией эозинофильного воспаления, снижением количества эозинофилов в дыхательных путях и подавлением активности нейтрофильного пула бронхиальных гранулоцитов в ответ на холодовую бронхопровокацию.

Introduction

Introduction. Obstruction of small airways in asthma is accompanied by greater hypersensitivity to nonspecific irritants and inflammation activity, which is associated with a worsening of the clinical course of the disease. The combination of beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate (BDP/FF), used in the form of an extrafine metered dose aerosol, is capable of having an anti-inflammatory effect on the small airways. Dynamic changes in the structure and function of granulocytes of inflammatory bronchial infiltrate after exposure to cold air in patients with asthma treated with BDP/FF have been little studied.

Aim

Aim. To study the nature of changes in eosinophil and neutrophil pools of bronchial granulocytes in asthma patients with cold airway hyperresponsiveness (CAHR) during long-term therapy with extrafine BDP/FF.

Materials and methods

Materials and methods. The clinical study involved 25 asthma patients with CAHR. The design of the work included a questionnaire survey of patients using the Asthma Control Test (ACT) questionnaire, spirometry (Easy on PC, ndd Medizintechnik AG, Switzerland), an isocapnic hyperventilation by cold air (IHCA), collection and cytological examination of induced and spontaneously produced sputum. The examination was carried out at the beginning and after 12 weeks of BDP/FF therapy (100/6 μg, twice a day).

Results

Results. 12-week treatment with extrafine BDP/FF led to an improvement in asthma control (ACT increased from 17.1±1.1 to 22.5±0.5 points, p˂0.001) and patency of small bronchi (increase in МEF50 was 0.47±0.21 L/s, МEF25-75 – 0.42±0.17 L/s). BDP/FF therapy had a positive effect on cellular inflammation, leading to a decrease in the number of eosinophils in sputum from 9.5 (3.0; 19.5) to 2.2 (1.3; 4.7)% (p˂0,05). A decrease in the number of eosinophils was also observed after cold bronchoprovocation: from 9.0 (2.8; 15.4) to 4.7 (2.8; 7.8)% (p˂0.05). There was no dynamics in neutrophils after BDP/FF treatment before and after IHCA (59.9±1.3 and 57.1±2.0%, respectively, p>0.05).

Conclusion

Conclusion. Improvement of disease control in asthma patients with CAHR after 12 weeks of therapy with extrafine BDP/FF is associated with the regulation of eosinophilic inflammation, a decrease in the number of eosinophils in the airways and suppression of the activity of the neutrophilic pool of bronchial granulocytes in response to cold bronchoprovocation. 

бронхиальная астмахолодовая гиперреактивность дыхательных путейкомбинация экстрамелкодисперсного беклометазона/формотеролаконтроль астмыгранулоцитарное воспалениеasthmacold airway hyperresponsivenessextrafine beclomethasone/formoterol combinationasthma controlgranulocytic inflammationИсследование проводилось при частичной поддержке ООО «Кьези фармасьютикалс»The study was partially supported by Chiesi PharmaceuticalsReferencesTulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma // Respir. Res. 2001. Vol.2, №6. P.333−339. doi: 10.1186/rr83Tulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir. Res. 2001; 2(6):333-339. doi: 10.1186/rr83Corren J. Small airways disease in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008. Vol.8, №6. P.533−539. doi: 10.1007/s11882-008-0097-4Corren J. Small airways disease in asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8(6):533−539. doi: 10.1007/s11882-008-0097-4Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M., Magnussen H., Rabe K.F., Siafakas N.M., Hamid Q., Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal // Allergy. 2010. Vol.65, №2. P.141−151. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02242.xContoli M., Bousquet J., Fabbri L.M., Magnussen H., Rabe K.F., Siafakas N.M., Hamid Q., Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65(2):141−151. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02242.xАвдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Геппе Н.А., Илькович М.М., Княжеская Н.П., Ненашева Н.М., Овчаренко С.И., Степанян И.Э., Фассахов Р.С., Шмелев Е.И. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. №2. С.15−26.Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Arhipov V.V., Belevskiy А.S., Geppe N.А., Il'kovich M.M., Knyazheskaya N.P., Nenasheva N.M., Ovcharenko S.I., Stepanyan I.E, Fassakhov R.S., Shmelev E.I. Agreed recommendations on the rationale for the choice of treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease, taking into account the phenotype of the disease and the role of small respiratory tract. Аtmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2013; (2):15−26 (in Russian).Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: a systematic literature review // Respir. Med. 2016. Vol.116. P.19−27. doi: 10.1016/j.rmed.2016.05.006Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: a systematic literature review. Respir. Med. 2016; 116:19−27 doi: 10.1016/j.rmed.2016.05.006Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations // Ther. Clin. Risk Manag. 2008. Vol.4, №5. P.855−864. doi: 10.2147/tcrm.s3126Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations. Ther. Clin. Risk Manag. 2008; 4(5):855−864. 10.2147/tcrm.s3126Княжеская Н.П. Роль комбинированных ингаляционных препаратов в лечении бронхиальной астмы: особенности Фостера // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010. №2. С.22−25.Knyazheskaya N.P. The role of combined inhalation drugs in the treatment of bronchial asthma: foster features. Аtmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2010; (2):22–25 (in Russian).Будневский А.В., Бурлачук В.Т., Олышева И.А., Токмачев Е.В. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей // Пульмонология. 2011. №2. С.101−108. doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108Budnevsky A.V., Burlachuk V.T., Olysheva I.A., Tokmachev E.V. Opportunity to control asthma: a role of small airways. Pulmonologiya 2011; (2):101−108 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte // Respir. Res. 2011. Vol.12, №1. P.1−20. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.019Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte. Respir. Res. 2011; 12(1):1−20. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.019Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution // Allergol. Int. 2019. Vol.68, №2. P.143−149. doi: 10.1016/j.alit.2018.11.006Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution. Allergol. Int. 2019; 68(2):143−149. doi: 10.1016/j.alit.2018.11.006Esteban-Gorgojo I., Antolín-Amérigo D., Domínguez-Ortega J., Quirce S. Non-eosinophilic asthma: current perspectives // J. Asthma Allergy. 2018. Vol.11. P.267−281. doi: 10.2147/jaa.s153097Esteban-Gorgojo I., Antolín-Amérigo D., Domínguez-Ortega J., Quirce S. Non-eosinophilic asthma: current perspectives. J. Asthma Allergy 2018; 11:267−281. doi: 10.2147/jaa.s153097Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ушакова Е.В., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю. Сравнительная оценка противовоспалительной эффективности терапии бронхиальной астмы комбинированными ингаляционными препаратами у больных с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.72. C.16−25. doi: 10.12737/article_5d09d3dd6c0289.88317933Pirogov A.B., Prikhodko., A.G., Perelman J.M., Ushakova E.V., Perelman N.L., Afanasʹeva Е.Yu., Kochegarova Е.Yu., Oshur L.Yu. Comparative evaluation of the effectiveness of anti-inflammatory therapy of bronchial asthma with combined inhaled medications in patients with cold and osmotic airway hyperresponsiveness. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ=Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2019; (72):16−25 (in Russian). doi: 10.12737/article_5d09d3dd6c0289.88317933Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2020). URL: http://www.ginasthma.comGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2020). Available at: http://www.ginasthma.com.Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Методика комбинированной диагностики нарушений кондиционирующей функции и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2002. Вып.12. С.22−28.Perelman J.M., Prikhodko A.G. Combined diagnostics technique of assessing conditioning function and cold hyperreactivity of respiratory tract. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ=Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2002; (12):22−28 (in Russian).Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №2. P.319−338. doi: 10.1183/09031936.05.00034805Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 2005; 26(2):319−338. doi: 10.1183/09031936.05.00034805Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. P.1415−1422. doi: 10.2174/092986711795328337Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside. Curr. Med. Chem. 2011; 18(10):1415−1422. doi: 10.2174/092986711795328337Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике в 2-х т. / под ред. А.И.Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 472 с.Karpishhenko А.I., editor. Medical laboratory technologies: a guide on clinical laboratory diagnostics. Moscow: GEOTАR-Media; 2012 (in Russian).Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.Ul'yanychev N.V. Systematic research in medicine. Saarbrücken: LAP LAMBERT; 2014 (in Russian).Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю., Перельман Ю.М. Возможности достижения контроля бронхиальной астмы при базисной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом: открытое наблюдательное проспективное исследование // Фарматека. 2020. Т.27, №10. С.80−87. doi: 10.18565/pharmateca.2020.10.80-87Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman N.L., Afanasyeva E.Yu., Kochegarova E.Yu., Oshur L.Yu., Perelman J.M. Possibilities of achieving of bronchial asthma control against the background of baseline therapy with beclometasone/formoterol extrafine fixed combination: an open observational prospective study. Farmateka 2020; 27(10):80−87 (in Russian). doi: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.10.80-87Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В. Влияние нейтрофильного компонента бронхиального воспаления на уровень контроля болезни и функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.61. С.16−24. doi: 10.12737/21434Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov'ev S.V. Influence of neutrophilic component of bronchial inflammation on the level of disease control and lung function in patients with asthma. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ=Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2016; (61):16−24 (in Russian). doi: 10.12737/21434Barnes N.C. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.161, №2 (Pt 2). P.73−76. doi: 10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-15Barnes N.C. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161(2 Pt 2). S73−76. doi: 10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-15Пирогов А.Б., Гассан Д.А., Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Деструкция эпителия бронхов у больных тяжелой бронхиальной астмой при различных паттернах воспаления и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Терапевтический архив. 2019. Т.91, №3. С.31−35. doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091Pirogov A.B., Gassan D.A., Zinov'ev S.S., Prikhodko A.G., Kolosov V.P., Perelman J.M. Destruction of the bronchial epithelium in patients with severe asthma according to different patterns of inflammation and cold airway hyperresponsiveness. Terapevticheskiy arkhiv=Therapeutic archive 2019; 91(3):31–35 (in Russian). doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091Kuwano K. Epithelial cell apoptosis and lung remodeling // Cell. Mol. Immunol. 2007. Vol.4, №6. P.419-429.Kuwano K. Epithelial cell apoptosis and lung remodeling. Cell. Mol. Immunol. 2007; 4(6):419−429.Конищева А.Ю., Гервазиева В.Б., Лаврентьева Е.Е. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме // Пульмонология. 2012. Т.22, №5. С.85−91. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-85-91Konishcheva A.Y., Gervazieva V.B., Lavrentyeva E.E. Changes in structure and function of respiratory epithelium in bronchial asthma. Pulmonologiya 2012; (5):85−91 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-85-91Wisam A.R., Pre´fontaine D., Chouiali F., Martin J. G., Olivenstein R., Lemie`re C., Hamid Q. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // Аllergy Сlin. Immunol. 2009. Vol.123, №5. P.1185−1187. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.024Wisam A.R., Pre´fontaine D., Chouiali F., Martin J. G., Olivenstein R., Lemie`re C., Hamid Q. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. Аllergy Сlin. Immunol. 2009; 123(5):1185−1187. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.024Kikuchi I., Kikuchi S., Kobayashi T., Hagiwara K., Sakamoto Y., Kanazawa M., Nagata M. Eosinophil trans-basement membrane migration induced by interleukin-8 and neutrophils // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006. Vol.34, №6. P.760−765. doi: 10.1165/rcmb.2005-0303OCKikuchi I., Kikuchi S., Kobayashi T., Hagiwara K., Sakamoto Y., Kanazawa M., Nagata M. Eosinophil trans-basement membrane migration induced by interleukin-8 and neutrophils. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006; 34(6):760−765. doi: 10.1165/rcmb.2005-0303OCPuthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections // Clin. Mol. Allergy. 2006. Vol.4. Article number 2. doi: 10.1186/1476-7961-4-2Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin. Mol. Allergy. 2006; 4:2. doi: 10.1186/1476-7961-4-2Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. P.86−93. doi: 10.1378/chest.11-1838Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012; 142(1):86−93. doi: 10.1378/chest.11-1838Parameswaran N. What is an “eosinophilic phenotype” of asthma? // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol.132, №1. P.81−83. doi: 10.1016 / j.jaci.2013.05.007Parameswaran N. What is an “eosinophilic phenotype” of asthma? J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132(1):81−83. doi: 10.1016 / j.jaci.2013.05.007

The authors declare that there are no conflicts of interest present.