д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой химии,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Head of Department of Chemistry,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000
младший программист информационных систем,
111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3а
Junior programmer of Information Systems,
3a Novogireevskaya Str., Moscow, 111123
студент 5 курса педиатрического факультета,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
5th year student, Faculty of Pediatrics,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000
студент 2 курса лечебного факультета,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95
2nd year student, Faculty of General Medicine,
95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000
канд. биол. наук, ученый секретарь,
675000, г. Благовещенск, пер. Релочный, 1
PhD (Biol), Scientific Secretary,
1 Relochniy Lane, Blagoveshchensk, 675000
Введение. TRPM8 вовлечен в развитие гиперчувствительности бронхов к холоду и рассматривается как потенциальная мишень для лекарственных средств, создаваемых с помощью компьютерного дизайна.
Цель. Разработка стратегии подбора лигандов к TRPM8 методами in silico.
Материалы и методы. С помощью инструментов машинного обучения на основе глубоких нейронных сетей и дальнейшей верификацией методом межмолекулярного докинга предложена стратегия для предсказания потенциальных лигандов к TRPM8, заключающаяся в использовании нейросети для отсева потенциальных кандидатов на роль лекарства и уменьшения тем самым списка лигандов-кандидатов для проверки с помощью межмолекулярного докинга программой AutoDock, позволяющей оценить сродство белка к лиганду по минимальной энергии связывания и выявлять возможные конформации лиганда при связывании с определенными центрами (аминокислотными остатками) белка. В качестве последних были использованы: Y745 (тирозин 745 – критический центр для TRPM8), R1008 (фенилаланин 1008) и L1009 (аланин 1009).
Результаты. Из предсказанных нейросетью 10 потенциальных лигандов восемь показали высокую минимальную энергию связи и большее количество конформаций по сравнению с классическим лигандом TRPM8 – ментолом при верификации программой AutoDock. Два предсказанных лиганда не проявили способности взаимодействовать с TRPM8, что может быть связано с недостаточной выделенной памятью вычислительного устройства для проведения успешного докинга или иными техническими причинами.
Выводы. Предложенная стратегия является универсальной, позволит ускорить поиск лигандов к различным белкам и будет способствовать ускоренному поиску потенциальных лекарственных веществ методами in silico.
Introduction. TRPM8 has been implicated in the development of bronchial hypersensitivity to cold and is considered a potential target for computer-generated drugs.
Aim. Development of a strategy for the selection of ligands for TRPM8 by in silico methods.
Materials and methods. Using machine learning tools based on deep neural networks and further verification by intermolecular docking, a strategy has been proposed for predicting potential ligands for TRPM8, which consists in using a neural network to screen out potential drug candidates and thereby reduce the list of candidate ligands for verification using AutoDock program, which allows assessing the affinity of a protein for a ligand by the minimum binding energy and identifying possible conformations of a ligand upon binding to certain centers (amino acid residues) of a protein. The latter were used: Y745 (tyrosine 745 is a critical center for TRPM8), R1008 (phenylalanine 1008) and L1009 (alanine 1009).
Results. Of the 10 potential ligands predicted by the neural network, eight showed a high minimum binding energy and a greater number of conformations compared to the classic TRPM8 ligand, menthol, when verified by the AutoDock program. The two predicted ligands did not show the ability to interact with TRPM8, which may be due to insufficient allocated memory of the computing device for successful docking or other technical problems.
Conclusion. The proposed strategy is universal; it will accelerate the search for ligands for various proteins and will facilitate the accelerated search for potential drugs by in silico methods.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.