Межгенные взаимодействия генов ADRB2, ADRB3, FABP2 и PPARG у детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением

Постоянный рост распространенности бронхиальной астмы (БА) у детей и подростков вызывает обеспокоенность по поводу параллельного увеличения астмы, связанной с ожирением и предполагают, что ожирение изменяет БА в сторону фенотипа, который труднее контролировать. В основе развития мультифакториальных заболеваний (астма и ожирение) лежат сложные межгенные взаимодействия, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития неблагоприятного течения патологического процесса.

Цель. Изучить вклад полиморфных вариантов генов обмена веществ rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β₂-адренорецептора (ADRB2), rs4994 Trp64Arg гена β₃-адренорецептора (ADRΒ3), rs1801282 гена PPARG, rs1799883 Ala54Thr гена FABP2 с помощью алгоритма снижения размерности (Multifactor Dimensionality Reduction – MDR) у больных с БА и ожирением для выявления значимых межгенных взаимодействий.

Материалы и методы. Обследован 161 ребенок с БА, из них 59 пациентов с ожирением 1-3 степени. Обследование включало общеклинические, лабораторные, функциональные методы. Уровень контроля БА определяли согласно критериям GINA (2018). Исследование полиморфизмов гена проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью наборов «Обмен веществ» (НПФ «Литех», Москва) на приборе CFX-96 Biorat (США).

Результаты. При сравнении групп детей с БА, ассоциированной с ожирением, определена значимая модель взаимодействия генов ADRB3 и FABP2. Данная двухлокусная модель межгенного взаимодействия. Согласно этой модели повышенный риск ожирения имеют дети с БА со следующими генотипами: Trp64Arg ADRΒ3 и Ala54Thr FABP2; Trp64Arg ADRΒ3 и Thr 54Thr FABP2; Trp64 Trp ADRΒ3 и Ala54Thr FABP2; Trp64 Trp ADRB3 и Thr 54Thr FABP2. У пациентов с БА, ассоциированной с ожирением и отсутствием контроля заболевания выделили другую статистически значимую двухлокусную модель взаимодействия генов rs1042713 гена ADRB2 и PPARG. Согласно данной модели повышенный риск отсутствия контроля заболевания у пациентов с БА, ассоциированной с ожирением имеют дети со следующими генотипами: Arg16Gly ADRB2 и Pro12Ala PPARG; Arg16Gly ADRB2 и Ala12Ala PPARG; Gly16Gly ADRB2 и Pro12Ala PPARG; Gly16Gly ADRB2 и Ala12Ala PPARG.

Заключение. Полученные результаты анализа межгенных взаимодействий свидетельствуют, что ключевая роль в формировании предрасположенности к ожирению у пациентов с БА принадлежит ассоциации полиморфных вариантов генов ADRB3 (rs4994) и FABP2 (rs1799883), а риск неконтролируемого течения БА у детей с ожирением имеют пациенты с наличием сочетания полиморфизмов rs1042713 гена ADRB2 и rs1801282 гена PPARG, о чем свидетельствуют выявленные двухлокусные модели межгенных взаимодействий, определяющие предрасположенность к ожирению у детей с БА и влияющие на течение заболевания. Идентификация генетических предикторов как БА, так и ожирения, имеет важное значение для выявления лиц с повышенным риском развития данного заболевания, и требует дальнейшего изучения в рамках поиска вероятных причинно-следственных связей и создания персонализированных программ в зависимости от полиморфных вариантов генов.

1. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Васильева О.С., Геппе Н.А., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., Малахов А.Б., Мещерякова Н.Н., Ненашева Н.М., Фассахов Р.С., Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Курбачева О.М., Астафьева Н.Г., Демко И.В., Фомина Д.С., Намазова-Баранова Л.С., Баранов А.А., Вишнева Е.А., Новик Г.А. Бронхиальная астма: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022. Т.32, №3. С.393–447. EDN: HZEHSI. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-393-447

2. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы // Бюллетень сибирской медицины. 2017. Т.16, №2. С.20‒31. EDN: ZAOSGV. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-2-20–31

3. Косенкова Т.В., Новикова В.П. Бронхиальная астма и ожирение у детей. Механизмы взаимосвязи // Медицина: теория и практика. 2019. Т.4, №1. С.62‒83. EDN: BUHTOR.

4. Новикова В.П., Эглит А.Э. Бронхиальная астма и ожирение у детей // Вопросы детской диетологии. 2014. Т.12, №3. С.46‒51. EDN: SLPOCJ.

5. Потапова Н.Л., Гаймоленко И.Н., Смоляков Ю.Н. Анализ значимых факторов при тяжелой бронхиальной астме у детей // Вопросы практической педиатрии. 2020. Т.15, №1. С.35-41. EDN: NEQHOC. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2020-1-35-41

6. Смирнова А.Ю., Гноевых В.В., Портнова Ю.А. Генетические аспекты мультифакторных бронхообструктивных заболеваний // Ульяновский медико-биологический журнал. 2014. №1. С.8–18. EDN: SFRQZN.

7. Молостова Т.Н. Генетические различия β2-адренорецепторов и их клиническое значение // Практическая пульмонология. 2017. №2. С.63–69. EDN: ZSHJDH.

8. Mohamed-Hussein A.A.R., Sayed S.S., Eldien H.M.S., Assar A.M., Yehia F.E. Beta 2 Adrenergic Receptor Genetic Polymorphisms in Bronchial Asthma: Relationship to Disease Risk, Severity, and Treatment Response // Lung. 2018. Vol.196. Р.673–680. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0153-3

9. Телепнёва Р.С, Евсеева Г.П., Наговицына Е.Б., Супрун С.В., Лебедько О.А. Полиморфизм гена ADRB2 у детей с бронхиальной астмой и ожирением // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. Вып.77. С.87– 98. EDN: NQAMDD. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-77-87-98

10. Lima J.J., Feng H., Duckworth L., Wang J., Sylvester J.E., Kissoon N., Garg H. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations // Metabolism. 2007. Vol.56, Iss.6. Р.757–765. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2007.01.007

11. De Luis D.А, Gonzalez Sagrado М., Aller R., Izaola O., Conde R. Influence of the Trp64Arg polymorphism in the beta 3 adrenoreceptor gene on insulin resistance, adipocytokine response, and weight loss secondary to lifestyle modification in obese patients // Eur. J. Int. Med. 2007. Vol.18, Iss.8. Р.587–592. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2007.04.019

12. Бородина C.B., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы развития ожирения // Ожирение и метаболизм. 2016. Т.13, №2. С.7‒13. EDN: WWJOMZ. https://doi.org/10.14341/OMET201627-13

13. Vales-Villamarín C., de Dios O., Pérez-Nadador I., Gavela-Pérez T., Soriano-Guillén L., Garcés C. PPARγ2 Pro12Ala Polymorphism is Associated in Children With Traits Related to Susceptibility to Type 2 Diabetes // Front. Pharmacol. 2021. Vol.12. Article number: 763853. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.763853

14. Jabbari P., Sadeghalvad M., Rezaei N. An inflammatory triangle in Sarcoidosis: PPAR-γ, immune microenvironment, and inflammation // Expert. Opin. Biol. Ther. 2021. Vol.21, Iss.11. Р.1451‒1459. https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1913118

15. Телепнева Р.С., Евсеева Г.П., Наговицына Е.Б., Супрун Е.Н., Халецкая Н.И., Супрун С.В., Лебедько О.А. Оценка вовлеченности полиморфизма rs1801282 гена PPARG2 в патогенез бронхиальной астмы с ожирением у детей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.85. С.56–64. EDN: BOWQTQ. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-85-56-64

16. Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.T., Жыргалбекова Б.Ж., Миррахимов Э.М., Алдашева Н.М., Алдашев А.А. Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов KCNJ11, ADIPOQ, оментина, лептина, TCF7L2 и PPARg в развитие сахарного диабета 2-го типа в кыргызской популяции: предварительные результаты исследования по типу случай–контроль с использованием MDR-анализа // Проблемы эндокринологии. 2018. Т.64, №4. С.216–225. EDN: VJXIWQ. https://doi.org/10.14341/probl8344

17. Lima J.J., Blake K.V., Tantisira K.G., Weiss S.T. Pharmacogenetics of asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2009. Vol.15, Iss.1. Р.57–62. https://doi.org/10.1097/MCP.0b013e32831da8be

18. Deng X., Ma J., Yuan Y., Zhang Z., Niu W. Association between overweight or obesity and the risk for childhood asthma and wheeze: An updated meta-analysis on 18 articles and 73 252 children // Pediatr. Obes. 2019. Vol.14, Iss.9. Article number: e12532. https://doi.org/10.1111/ijpo.12532

19. Chen Zh., Salam M.T., Alderete T.L., Habre R., Bastain Th.M., Berhane K., Gilliland F.D. Effects of Childhood Asthma on the Development of Obesity among School-aged Children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017. Vol.195, Iss.9. Р.1181–1188. https://doi.org/10.1164/rccm.201608-1691OC