Типы иммунного ответа у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей к холодовому и гипоосмолярному стимулам

Введение. В основе бронхиальной астмы (БА) может лежать аллергическое воспаление «Th2 низкого» подтипа, отличающееся от воспаления «Th2 высокого» подтипа доминирующим профилем межклеточных сигнальных молекул. Цель. Изучить типы иммунного ответа у больных бронхиальной астмой с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, анализируя содержание интерлейкина (IL) -17A, IL-17F, IL- 22, IL-6, IL-4, IL-13, интерферона (IFN)-γ и паттерны воспаления бронхов. Материалы и методы. Обследованы 65 пациентов с легкой персистирующей БА. Проводился сбор индуцированной мокроты, забор крови для биохимических исследований, выполнялись спирометрия, бронхопровокационные пробы с изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ), с ультразвуковой ингаляцией дистиллированной водой (ИДВ). В мокроте исследовали клеточный состав (в %), в сыворотке периферической крови – цитокиновый профиль (IL- 17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IL-4, IL-13, IFN-γ, в пг/мл). Результаты. В 1 группу (n=18) включены пациенты с гиперреактивностью бронхов на пробу ИГХВ; во 2 группу (n=18) – пациенты с гиперреактивностью дыхательных путей на пробу с ИДВ, в 3 группу (n=29) – не реагирующие на триггеры. Больные 1 и 2 группы имели более низкие исходные значения параметров бронхиальной проходимости. В мокроте больных 1 группы регистрировалось более высокое число нейтрофилов и доля клеток десквамированного эпителия, прослеживалась корреляционная связь между содержанием клеточных элементов и последующей реакцией дыхательных путей на пробу ИГХВ. В сыворотке крови у этих больных определялись более высокие концентрации IL-17A, IL-22, IL-6, IL-4, IFN-γ. Корреляционный анализ показал связь между содержанием IL-17А и ответом бронхов на пробу ИГХВ: ΔОФВ_1игхв (R_s =-0,33; р=0,049); ΔМОС_50игхв (R_s =-0,50; р=0,030); между количеством IL-17F и ΔСОС_{25-75игхв} (R_s =-0,38; р=0,037); ΔМОС_50игхв (R_s =-0,40; р=0,029); уровень IL-17А коррелировал с уровнем IL-17F (R_s =0,53; р=0,022), а концентрация IL-4 с показателями IFN-γ (R_s =0,53; р=0,0004). Заключение. Больные БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей характеризуются более выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте и IL-17A, IL-22, IL-6, IFN-γ, IL-4 в сыворотке крови. Иммунный ответ у этих больных ассоциирован с Th2/Тh17- и/или Тh1/Тh17-типами, у лиц с осмотической гиперреактивностью бронхов в большей степени – с Th2-типом воспаления.

1. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Даль-наука, 2011. 204 с. EDN: POBRZA. ISBN: 978-5-8044-1220-4.

2. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с. EDN: XHCHTB. ISBN 978-5-8044-1627-1.

3. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Наумов Д.Е., Перельман Ю.М. Функциональная активность гранулоцитов бронхов в формировании цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой при реакции дыхательных путей на холодовой стимул // Иммунология. 2020. Т.41, №5. С.432–440. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-432-440

4. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis // Front. Immunol. 2020. Vol.11. Article number:761. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00761

5. Lindén А., Dahlén В. Interleukin-17 cytokine signalling in patients with asthma // Eur. Respir. J. 2014. Vol.44. Iss.5. P.1339–1331. https://doi.org/10.1183/09031936.00002314

6. Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine// Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016. Vol. 116, Iss.5. P.394–401. https://doi.org/10.1016/j.anai.2015.12.024

7. Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. Th17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma// J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol. 149, Iss.2. P.467–479. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.12.769

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Update 2023). https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf

9. Респираторная медицина: руководство: в 4 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ПульмоМедиа, 2024. Т.1. 668 с. ISBN: 978-5-6048754-9-0.

10. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике: в 2-х т. / под ред. А.И. Карпищенко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. Т.2. 792 с. ISBN: 978-5-9704-2275-5.

11. Афанасьева Е.Ю., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ильин А.В. Изменения воздухонаполненности легких у больных бронхиальной астмой с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2021. Т.31, №6. С.749–758 https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-6-749-758

12. Bedoya S.K., Lam B., Lau K., Larkin J. 3rd. Th17 cells in immunity and autoimmunity // Clin. Dev. Immunol. 2013. Vol. 2013. Article number:986789. https://doi.org/10.1155/2013/986789

13. Fujisawa T., Chang M.M., Velichko S., Thai P., Hung L.-Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NF-κB mediates IL-1β– and IL-17A–induced MUC5B expression in airway epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. Vol.45, Iss.2. P.246–252. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0313OC

14. Chang Y., Al-Alwan L., Risse P.-A., Halayko A.J., Martin J.G., Baglole C.J., Eidelman D.H., Hamid Q. Th17-associated cytokines promote human airway smooth muscle cell proliferation // FASEB J. 2012. Vol.26, Iss.12. P.5152–5160. https://doi.org/10.1096/fj.12-208033

15. Al-Ramli W., Préfontaine D., Chouiali F., Martin J.G., Olivenstein R., Lemière C., Hamid Q. T(h)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol.123, Iss.5. P.1185–1187. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.02.024

16. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers // Cells. 2022. Vol.11, Iss.17. Article number:2764. https://doi.org/10.3390/cells11172764

17. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., A. Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells // Nat. Immunol. 2007. Vol.8, Iss.9. P.942–949. https://doi.org/10.1038/ni1496

18. Singh R.P., Hasan S., Sharma S., Nagra S., Yamaguchi D.T., Wong D.T., Hahn B.H., Hossain A. Th17 cells in inflammation and autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2014. Vol.13, Iss.12. P.1174–1181. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2014.08.019

19. Nishihara M., Ogura H., Ueda N., Tsuruoka M., Kitabayashi C., Tsuji F., Aono H., Ishihara K., Huseby E., Betz U. A. K., Murakami M., Hirano T. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state // Int. Immunol. 2007. Vol.19, Iss.6. P.695–702. https://doi.org/10.1093/intimm/dxm045

20. Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах // Иммунология. 2021. Т.42, №6. С.600–614. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

21. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, Iss.2. P.163–189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252

22. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O'Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. 2006. Vol.203, Iss.3. P.755–766. https://doi.org/10.1084/jem.20052165

23. Davoine F., Lacy P. Eosinophil cytokines, chemokines, and growth factors: emerging roles in immunity // Front. Immunol. 2014. Vol.5. Article number:570. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00570

24. Žaloudíková M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment // Physiol. Res. 2023. Vol.72 (Suppl.2). С.137–S.156. https://doi.org/10.33549/physiolres.935058

25. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma// J. Asthma Allergy. 2016. Vol.9. P.101–107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508

26. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets // MedComm. 2023. Vol.4, Iss.5. Article number:e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349

27. Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases // Immunobiology. 2018. Vol.223, Iss.4-5. P.383–396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001

28. Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol.145, Iss.6. P.1499–1509. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.010

29. McFarlane A., Pohler E., Moraga I. Molecular and cellular factors determining the functional pleiotropy of cytokines // FEBS J. 2023. Vol.290, Iss.10. P.2525–2552. https://doi.org/10.1111/febs.16420

30. Calvén J., Ax E., Rådinger M. The airway epithelium – а central player in asthma pathogenesis // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol.21, Iss.23. Article number:8907. https://doi.org/10.3390/ijms21238907

31. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel1 M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I., Nawijn M.C.J. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol.75, Iss.8. P.1902–1917. https://doi.org/10.1111/all.14421

32. Irvin C., Zafar I., Good J., Rollins D., Christianson C., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol.134, Iss.5. P.175–1186. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.05.038

33. Lynch J.P., Ferreira M.A., Phipps S. Th2/Th17 reciprocal regulation: twists and turns in the complexity of asthma phenotypes // Ann. Transl. Med. 2016. Vol.4 (Suppl 1). Article number:S.59. https://doi.org/10.21037/atm.2016.10.69.

34. Choy D.F., Hart K.M., Borthwick L.A., Shikotra A., Nagarkar D.R., Siddiqui S., Jia G., Ohri C.M., Doran E., Vannella K.M., Butler C.A., Hargadon B., Sciurba J.C., Gieseck R.L., Thompson R.W., White S., Abbas A.R., Jackman J., Wu L.C., Egen J.G., Heaney L.G., Ramalingam T.R., Arron J.R., Wynn T.A., Bradding P. TH2 and TH17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma // Sci. Transl. Med. 2015. Vol.7, Iss.301. Article number:301ra129. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aab3142