Динамика иммуногистохимических маркеров фиброгенеза и функционального состояния почек при лекарственно-индуцированной нефропатии в эксперименте

Цель. Выявить закономерности формирования лекарственно-индуцированной нефропатии при длительном применении комбинации антибактериальных препаратов (АБП) и определить роль иммуноклеточной инфильтрации и эпителиально-мезенхимальной трансформации в ее прогрессировании.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 50 самцах белых беспородных крыс, разделенных на группы: контрольную и опытную. Животные опытных групп ежедневно получали комбинацию АБП (канамицин, бедаквилин, линезолид, циклосерин, левофлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК), протионамид), применяемую для лечения химиорезистентного туберкулеза. Эвтаназию проводили на 60-е и 120-е сутки. Оценивали биохимические показатели крови (креатинин, мочевина, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)). Для оценки характера клеточной инфильтрации и процессов фиброза проводилось иммуногистохимическое исследование экспрессии CD3, CD20 и виментина в ткани почек.

Результаты. К 60-м суткам у опытных животных отмечалось статистически значимое повышение креатинина (108,03 мкмоль/л против 57,0 мкмоль/л в контроле, p < 0,01) и мочевины (8,88 ммоль/л против 5,31 ммоль/л, p < 0,01) на фоне снижения СКФ (1,22 мл/мин/100 г против 1,49 мл/мин/100 г, p < 0,01). К 120-м суткам показатели ухудшились: креатинин вырос до 172,91 мкмоль/л, мочевина – до 11,08 ммоль/л, а СКФ снизилась до 1,11 мл/мин/100 г (в контроле: 56,48; 5,43 и 1,49 соответственно). Нарастала инфильтрация интерстиция CD3+ и CD20+ клетками: к 60-м суткам – до 26,5 и 31,6, к 120-м – до 29,6 и 36,5 кл/пз (p < 0,05) при контроле 3,1 и 2,4 соответственно. Доля виментин-позитивных канальцев увеличилась с 38,6% на 60-е сутки до 65,7% на 120-е сутки (p < 0,01), что свидетельствовало об активации эпителиально-мезенхимального перехода.

Заключение. Длительное введение АБП вызывает хроническое повреждение почек с азотемией и снижением СКФ. В основе патогенеза лежат иммунное воспаление (инфильтрация CD3+, CD20+) и эпителиально-мезенхимальный переход (экспрессия виментина). Результаты обосновывают поиск нефропротекторов, подавляющих данные механизмы.

1. Kantauskaite M., Hucke A., Snieder B., Ciarimboli G. Exacerbation of cisplatin cellular toxicity by regulation of the human organic cation transporter 2 through angiotensin II // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol.23, №24. Article number:15866. https://doi.org/10.3390/ijms232415866

2. Colović M.B., Krstić D.Z., Lazarević-Pašti T.D., Bondžić A.M., Vasić V.M. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology // Curr. Neuropharmacol. 2013. Vol.11, №3. P.315–335. https://doi.org/10.2174/1570159X11311030006

3. Батюшин М.М., Пасечник Д.Г., Бобылев Д.С., Уруджев А.У. Эпителиально-мезенхимальная трансформация как один из аспектов репарации почек в рамках хронической нефропатии // Нефрология. 2015. Т.19, №5. С.77–80. EDN: UMTABH.

4. Mezni I., Galichon P., Mongi Bacha M., Xu-Dubois Y.C., Sfar I., Buob D., Benbouzid S., Goucha R., Gorgi Y., Abderrahim E., Ounissi M. Dahan K., Ouali N., Hertig A., Brocheriou I., Raies A., Ben Abdallah T., Rondeau É. Urinary mRNA analysis of biomarkers to epithelial mesenchymal transition of renal allograft // Nephrol. Ther. 2018. Vol.14, №3. P.153–161. https://doi.org/10.1016/j.nephro.2017.09.002

5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Медицина, Изд-во Шико, 2005. 826 с. ISBN: 5-225-04219-8.

6. Вайленко Д.С., Баранова В.В., Пустовой Ю.Г., Тананакина Т.П., Телешова О.В., Бургело Е.В. Патоморфологические изменения почек крыс на фоне приема различных комбинаций противотуберкулезных препаратов // Современные аспекты морфологии, патоморфологии и онкопатологии организма человека: сборник научных статей по материалам международной научной и методической конференции. Курск: Курский государственный медицинский университет, 2023. С.136–151. EDN: FCEFRQ.

7. Вайленко Д.С., Баранова В.В. Патоморфологические изменения почек лабораторных крыс на фоне длительного приема антибактериальных препаратов, активных в отношении микобактерии туберкулеза (препараты первого ряда) // Актуальные проблемы биомедицины – 2023: материалы XXIX Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием. СПб.: Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 2023. С.45–47. EDN: SKCDTK.

8. Dobrek L.A. Synopsis of current theories on drug-induced nephrotoxicity // Life (Basel). 2023. Vol.13, №2. Article number:325. https://doi.org/10.3390/life13020325

9. Sharma V., Singh T.G. Drug induced nephrotoxicity – a mechanistic approach // Mol. Biol. Rep. 2023. Vol.50, №8. P.6975–6986. https://doi.org/10.1007/s11033-023-08573-4

10. Garnier A.S., Laubacher H., Briet M. Drug-induced glomerular diseases // Therapie. 2024. Vol.79, №2. Р.271–281. https://doi.org/10.1016/j.therap.2023.10.010

11. Abdullah Behera M.R., Kaul A., Agarwal V., Prasad P., Prasad N., Bhadauria D.S., Patel M.R., Sharma H. The un usual adverse effects of antituberculosis therapy in kidney patients // Int. J. Mycobacteriol. 2024. Vol.13, №2. P.183–190. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_33_24

12. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации РФ. 2024. URL: https://clck.ru/3MUfcb

13. Li M.J., Liu H.Y., Zhang Y.Q., Li S.R., Zhang J.H., Li R. Global burden of chronic kidney disease and its attributable risk factors (1990-2021): an analysis based on the global burden of disease study // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2025. Vol.16. Article number:1563246. https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1563246

14. Francis A., Harhay M.N., Ong A.C.M., Tummalapalli S.L., Ortiz A., Fogo A.B., Fliser D., Roy-Chaudhury P., Fontana M., Nangaku M., Wanner C., Malik C., Hradsky A., Adu D., Bavanandan S., Cusumano A., Sola L., Ulasi I., Jha V. Chronic kidney disease and the global public health agenda: an international consensus // Nat. Rev. Nephrol. 2024. Vol. 20, №7. Р.473–485. https://doi.org/10.1038/s41581-024-00820-6

15. Галишон П., Гертиг А., Трофименко И.И. Эпителиально-мезенхимальная трансформация как биомаркер почечного фиброза: готовы ли мы применить теоретические знания на практике? // Нефрология. 2013. Т.17, №4. С.9–16. EDN: RCEKVF.

16. Jung Y.R., Yim J.H., Lee Y.J., Lee S.B., Heo S.Y., Bae S.G., Kim K.T., Kwon Y.S., Park S.J., Park J.K., Kim T.H. Decreased SMP30 Expression is related with EMT in the kidneys of two Siberian tigers with CKD // In Vivo. 2024. Vol.38, №1. Р.226–234. https://doi.org/10.21873/invivo.13429

17. Мирошников М.В., Ковалева М.А., Султанова К.Т. Обзор методов определения скорости клубочковой фильтрации в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. 2024. №3. С.66–77. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-06

18. Богданов Л.А., Шишкова Д.К., Кутихин А.Г. Сравнение различных видов прогрессивных гематоксилинов при окрашивании элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы // Сибирский научный медицинский журнал. 2019. №6. C.46–54. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190606

19. Ramos-Vara J.A. Technical aspects of immunohistochemistry // Vet. Pathol. 2005. Vol.42, №4. P.405–426. https://doi.org/10.1354/vp.42-4-405

20. Dobrek L. A synopsis of current theories on drug-induced nephrotoxicity // Life (Basel). 2023. Vol.13, №2. Article number:325. https://doi.org/10.3390/life13020325