Однонуклеотидные полиморфизмы генов TRPV2, TRPV4, TRPM8 и их экспрессия у детей с постинфекционной гиперреактивностью дыхательных путей

   Введение. Развитие постинфекционной гиперреактивности дыхательных путей у детей остается важной педиатрической и пульмонологической проблемой. При этом, несмотря на накопленные клинико-функциональные данные, молекулярно-генетические предикторы изучены недостаточно.

   Цель. Изучить распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов TRPV2 (rs1129235, rs3813769, rs7217735), TRPV4 (rs6606743) и TRPM8 (rs11562975) у детей с различным характером постинфекционной реактивности дыхательных путей на гипоосмолярный стимул.

   Материалы и методы. Обследовано 105 детей на восстановительном этапе респираторных заболеваний в возрасте 10 [8; 12] лет. Средний рост детей составил 148,7 ± 1,5 см, масса тела – 40 [30; 53] кг, а индекс массы тела (ИМТ) – 17,4 [15,7; 20,4] кг/м². Реакцию дыхательных путей на гипоосмолярный стимул оценивали с помощью бронхопровокационной пробы с ультразвуковой ингаляцией дистиллированной водой (ИДВ). Генотипирование полиморфных локусов генов TRPV2, TRPV4 и TRPM8 осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в лейкоцитах периферической крови с последующим анализом кривых плавления высокого разрешения (HRM-анализ). Уровень экспрессии мРНК целевых генов в клетках назального эпителия определяли методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени.

   Результаты. По результатам бронхопровокационной пробы с ИДВ пациенты были разделены на две группы: дети с измененной реактивностью дыхательных путей в ответ на ИДВ (1 группа, n = 59) и дети без реакции на стимул (2 группа, n = 40). У пациентов 1 группы была верифицирована дисфункция на всех уровнях бронхиального дерева, затронувшая весь спектр скоростных показателей выдоха. Молекулярно-генетический анализ выявил высокозначимый протективный эффект сверхдоминантной модели наследования синонимичного локуса rs6606743 гена TRPV4. Установлено, что гетерозиготный генотип AG был ассоциирован со снижением шансов развития гипоосмолярного бронхоспазма у детей в 4 раза (ОШ = 0,25; 95 % ДИ 0,10–0,61; p = 0,002). По результатам линейного регрессионного анализа, выполненного по всей выборке детей, минорный аллель А однонуклеотидного полиморфизма rs6606743 гена TRPV4 ассоциировался со статистически значимым уменьшением степени падения ОФВ₁ в ответ на ИДВ (β = +3,66 %; R² = 0,075; p = 0,0149). По локусам генов TRPM8 и TRPV2 статистически достоверных ассоциаций с риском патологии не обнаруживалось.

   Заключение. Полученные результаты подтверждают вклад генетических факторов в формирование постинфекционной реактивности дыхательных путей у детей. Гетерозиготный генотип AG локуса rs6606743 гена TRPV4 служит самостоятельным протективным фактором, снижающим шансы развития гипоосмолярного бронхоспазма, а носительство минорного аллеля А ассоциировано со ступенчатым уменьшением выраженности бронхоконстрикции. Данный полиморфизм может рассматриваться как прогностический маркер течения постинфекционного периода респираторной патологии в педиатрической практике.

1. Zhu L., Mei C., Zhang C., Li J., Tian D. Pathogenesis and risk factors of post-infectious bronchiolitis obliterans in children: a focus on adenovirus and mycoplasma infections // Pathogens. 2026. Vol. 15, № 5. Article number: 533. doi: 10.3390/pathogens15050533

2. Qin Q., Wang Q., Wang S., Wang L., Sun J., Li G. Longitudinal study of subsequent wheezing/asthma risk among children hospitalized for acute respiratory infections – Yichang City, Hubei province, China, 2017-2024 // China CDC Weekly. 2026. Vol. 8, № 21. P. 641–646. doi: 10.46234/ccdcw2026.104

3. Манукян А.С., Приходько А.Г. Клинико-функциональные особенности течения постинфекционной реактивности дыхательных путей у детей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2025. Вып. 97. С. 69–81. doi: 10.36604/1998-5029-2025-97-69-81

4. Wu L.J., Sweet T.B., Clapham D.E. International union of basic and clinical pharmacology. LXXVI. Current progress in the mammalian TRP ion channel family // Pharmacol. Rev. 2010. Vol. 62. P. 381–404. doi: 10.1124/pr.110.002725

5. Jia Y., Wang X., Varty L.A., Rizzo Ch.A., Yang R., Correll C.C., Phelps P.T., Egan R.W., Hey J.A. Functional TRPV4 channels are expressed in human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004. Vol. 287, № 2. P. L272–L278. doi: 10.1152/ajplung.00393.2003

6. Alvarez D.F., King J.A., Weber D., Addison E., Liedtke W., Townsley M.I. Transient receptor potential vanilloid 4-mediated disruption of the alveolar septal barrier: a novel mechanism of acute lung injury // Circ. Res. 2006. Vol. 99, № 9. P. 988–995. doi: 10.1161/01.RES.0000247065.11756.19

7. Dietrich A., Chubanov V., Kalwa H., Rost B.R., Gudermann T. Cation channels of the transient receptor potential superfamily: their role in physiological and pathophysiological processes of smooth muscle cells // Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 112, № 3. P. 744–760. doi: 10.1016/j.pharmthera.2006.05.013

8. Yang X.R., Lin M.J., McIntosh L.S., Sham J.S. Functional expression of transient receptor potential melastatin- and vanilloid-related channels in pulmonary arterial and aortic smooth muscle // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006. Vol. 290. P. L1267–L1276. doi: 10.1152/ajplung.00515.2005

9. Fernández-Fernández J.M., Andrade Y.N., Arniges M., Fernandes J., Plata C., Rubio-Moscardo F., Vazquez E., Valverde M.A. Functional coupling of TRPV4 cationic channel and large conductance, calcium-dependent potassium channel in human bronchial epithelial cell lines // Pflugers Arch. 2008. Vol.457. P.149–159. doi: 10.1007/s00424-008-0516-3

10. Willette R.N., Bao W., Nerurkar S., Yue T.L., Doe C.P., Stankus G., Turner G.H., Ju H., Thomas H., Fishman C.E., Sulpizio A., Behm D.J., Hoffman S., Lin Z., Lozinskaya I., Casillas L.N., Lin M, Trout R.E.L., Votta B.J., Thorneloe K., Lashinger T.S.R., Figueroa D.J., Marquis R., Xu X. Systemic activation of the transient receptor potential vanilloid subtype 4 channel causes endothelial failure and circulatory collapse: part 2 // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. Vol. 326. P. 443–452. doi: 10.1124/jpet.107.134551

11. Dunne O.M., Martin S.L., Sergeant G.P., McAuley D.F., O'Kane C.M., Button B., McGarvey L.P., Lundy F.T. TRPV2 modulates mechanically induced ATP release from human bronchial epithelial cells // Respir. Res. 2024. Vol. 25, № 1. Article number: 188. doi: 10.1186/s12931-024-02807-0

12. Grace M.S., Baxter M., Dubuis E., Birrell M.A., Belvisi M.G. Transient receptor potential (TRP) channels in the airway: role in airway disease // Br. J. Pharmacol. 2014. Vol. 171, № 10, P. 2593–2607. doi: 10.1111/bph.12538

13. Sabnis S.A., Shadid M., Yost G.S., Reilly Ch.A. Human Lung Epithelial Cells Express a Functional Cold-Sensing TRPM8 Variant // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39, № 4. P. 466–474. doi: 10.1165/rcmb.2007-0440OC

14. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с. ISBN: 978-5-8044-1627-1.

15. Precision Melt Analysis™ Software. User Guide. Hercules, CA: Bio-Rad Laboratories, Inc., 2009. 87 p. (Bio-Rad Bulletin № 10014811).

16. Database of single nucleotide polymorphisms (dbSNP). Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ (дата обращения: 12. 06. 2026).

17. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.

18. Pfaffl M.W., Horgan G.W., Dempfle L. Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR // Nucleic Acids Res. 2002. Vol. 30, № 9. Article number:e 36. doi: 10.1093/nar/30.9.e36

19. Hurrell B., Shen S., Li X., Sakano Y., Kazemi M.H., Quach C., Shafiei-Jahani P., Sakano K., Ghiasi H., Akbari O. Piezo1 channels restrain ILC2s and regulate the development of airway hyperreactivity // J. Exp. Med. 2024. Vol. 221, № 5. Article number: e20231835. doi: 10.1084/jem.20231835

20. Zheng M., Borkar N.A., Yao Y., Ye X., Vogel E.R., Pabelick C.M., Prakash Y.S. Mechanosensitive channels in lung disease // Front. Physiol. 2023. Vol. 14. Article number: 1302631. doi: 10.3389/fphys.2023.1302631

21. Xiong H., Yang J., Guo J., Ma A., Wang B., Kang Y. Mechanosensitive Piezo channels mediate the physiological and pathophysiological changes in the respiratory system // Respir. Res. 2022. Vol. 23, № 1. Article number: 196. doi: 10.1186/s12931-022-02122-6

22. Omini C., Brunelli G., Hernandez A., Daffonchio L. Bradykinin and substance P potentiate acetylcholine-induced bronchospasm in guinea-pig // Eur. J. Pharmacol. 1989. Vol. 163, № 1. P. 195–197. doi: 10.1016/0014-2999(89)90419-6

23. Solway J., Leff A.R. Sensory neuropeptides and airway function // J. Appl. Physiol. (1985). 1991. Vol. 71, № 6. P. 2077–2087. doi: 10.1152/jappl.1991.71.6.2077

24. Bajoriūnas V., Tunaitytė A., Volkevičiūtė A., Abramavičius S., Bajoriūnienė I., Stankevičius E., Simonsen U. Involvement of nitric oxide in TRPV4-induced relaxations of mouse and human pulmonary arteries // Biology (Basel). 2026. Vol. 15, № 3. Article number: 292. doi: 10.3390/biology15030292

25. Francis S.H., Busch J.L., Corbin J.D. cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodiesterases in nitric oxide and cGMP action // Pharmacol. Rev. 2010. Vol. 62, № 3. P. 525–563. doi: 10.1124/pr.110.002907

26. Alpizar Y.A., Boonen B., Sanchez A., Jung C., López-Requena A., Naert R., Steelant B., Luyts K., Plata C., De Vooght V., Vanoirbeek J.A.J., Meseguer V.M., Voets T., Alvarez J.L., Hellings P.W., Hoet P.H.M., Nemery B., Valverde M.A., Talavera K. TRPV4 activation triggers protective responses to bacterial lipopolysaccharides in airway epithelial cells // Nat. Commun. 2017. Vol 8, № 1. Article number: 1059. doi: 10.1038/s41467-017-01201-3

27. Zergane M., Kuebler W.M., Michalick L. Heteromeric TRP channels in lung inflammation // Cells. 2021. Vol. 10, № 7. Article number: 1654. doi: 10.3390/cells10071654