Экспрессия паттерн-распознающих рецепторов в назальном эпителии больных бронхиальной астмой при локальном охлаждении

   Введение. Респираторные вирусы служат главным триггером обострений бронхиальной астмы (БА), а их первичная детекция организмом зависит от паттерн-распознающих рецепторов (PRR) слизистой оболочки. Верхние дыхательные пути первыми контактируют с инфекционными агентами и холодным воздухом, однако влияние локального охлаждения на экспрессию генов PRR у больных БА остается неизученным.

   Цель. Оценить изменение экспрессии генов PRR (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, DDX58/RIGI, IFIH1/MDA5 и DHX58/LGP2) на уровне мРНК в назальном эпителии больных БА в ответ на локальное охлаждение, а также определить взаимосвязь уровня экспрессии PRR с частотой эпизодов острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

   Материалы и методы. Обследовано 48 человек, в том числе 30 больных БА (39,0 [23,0; 50,0] лет, 53,3 % лиц мужского пола), преимущественно с легким персистирующим течением (50,0 %) и 18 лиц, не имевших хронических заболеваний, за исключением аллергического ринита (40,0 [30,0; 49,0] лет, 38,9 % лиц мужского пола). Эпителий нижней носовой раковины получали методом браш-биопсии до и после 3-минутной назальной ингаляции холодного воздуха (-20 ºC), после чего из полученных образцов выделяли РНК. Оценку экспрессии генов PRR производили с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией.

   Результаты. Базовый PRR-профиль назального эпителия отличался высокой экспрессией TLR3, DHX58/LGP2, IFIH1/MDA5, при этом различий между группами найдено не было. Локальное охлаждение не сопровождалось значимым изменением экспрессии изученных PRR у всех испытуемых. Более частые ОРВИ были ассоциированы со снижением DHX58/LGP2 (ρ = -0,45, p = 0,01) и IFIH1/MDA5 (ρ = -0,42, p = 0,02).

   Заключение. Больные БА не характеризуются какими-либо особенностями экспрессии мРНК изученных генов PRR в назальном эпителии. Кратковременное локальное охлаждение полости носа не приводит к изменению PRR-профиля, тогда как более частые ОРВИ ассоциированы со сниженной экспрессией IFIH1/MDA5 и DHX58/LGP2.

1. Du X., Yang M. Unraveling the mechanisms of virus-induced asthma exacerbation: epithelial injury, immune dysregulation, and novel interventions // Chin. Med. J. Pulm. Crit. Care Med. 2025. Vol. 3, № 3. Р. 164–181. doi: 10.1016/j.pccm.2025.08.003

2. Soremekun S., Heaney L.G., Skinner D., Bulathsinhala L., Carter V., Chaudhry I., Hosseini N., Eleangovan N., Murray R., Tran T.N., Emmanuel B., Garcia Gil E., Menzies-Gow A., Peters M., Lugogo N., Jones R., Price D.B. Asthma exacerbations are associated with a decline in lung function: a longitudinal population-based study // Thorax. 2023. Vol. 78, № 7. P. 643–652. doi: 10.1136/thorax-2021-217032

3. Nguyen V.T., Roth K., Engelhardt E., Pearlstein A., Davita T.R., Grayson M.H. The usual suspects: respiratory syncytial virus and rhinovirus drive asthma development and exacerbation // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2025. Vol. 135, № 3. P. 261–267. doi: 10.1016/j.anai.2025.04.013

4. Saraya T., Kurai D., Ishii H., Ito A., Sasaki Y., Niwa S., Kiyota N., Tsukagoshi H., Kozawa K., Goto H., Takizawa H. Epidemiology of virus-induced asthma exacerbations: with special reference to the role of human rhinovirus // Front. Microbiol. 2014. Vol. 5. Article number: 226. doi: 10.3389/fmicb.2014.00226

5. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. 2006. Vol. 124, № 4. P. 783–801. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.015

6. Chen R., Zou J., Chen J., Zhong X., Kang R., Tang D. Pattern recognition receptors: function, regulation and therapeutic potential // Sig. Transduct. Target. Ther. 2025. Vol. 10. Article number: 216. doi: 10.1038/s41392-025-02264-1

7. Wenger M., Grosse-Kathoefer S., Kraiem A., Pelamatti E., Nunes N., Pointner L., Aglas L. When the allergy alarm bells toll: the role of Toll-like receptors in allergic diseases and treatment // Front. Mol. Biosci. 2023. Vol. 10. Article number: 1204025. doi: 10.3389/fmolb.2023.1204025

8. Le Goffic R., Balloy V., Lagranderie M., Alexopoulou L., Escriou N., Flavell R., Chignard M., Si-Tahar M. Detrimental contribution of the Toll-like receptor (TLR)3 to influenza A virus-induced acute pneumonia // PLoS Pathog. 2006. Vol. 2, № 6. Article number: e53. doi: 10.1371/journal.ppat.0020053

9. Miles M.A., Liong S., Liong F., Coward-Smith M., Trollope G.S., Oseghale O., Erlich J.R., Brooks R.D., Logan J.M., Hickey S., Wang H., Bozinovski S., O’Leary J.J., Brooks D.A., Selemidis S. TLR7 promotes chronic airway disease in RSV-infected mice // Front. Immunol. 2023. Vol. 14. Article number: 1240552. doi: 10.3389/fimmu.2023.1240552

10. Kim H.J., Kim H., Lee J.H., Hwangbo C. Toll-like receptor 4 (TLR4): new insight immune and aging // Immun. Ageing. 2023. Vol. 20, № 1. Article number: 67. doi: 10.1186/s12979-023-00383-3

11. Contoli M., Message S.D., Laza-Stanca V., Edwards M.R., Wark P.A., Bartlett N.W., Kebadze T., Mallia P., Stanciu L.A., Parker H.L., Slater L., Lewis-Antes A., Kon O.M., Holgate S.T., Davies D.E., Kotenko S.V., Papi A., Johnston S.L. Role of deficient type III interferon-lambda production in asthma exacerbations // Nat. Med. 2006. Vol. 12, № 9. P. 1023–1026. doi: 10.1038/nm1462

12. Beeh K.M., Kanniess F., Wagner F., Schilder C., Naudts I., Hammann-Haenni A., Willers J., Stocker H., Mueller P., Bachmann M.F., Renner W.A. The novel TLR-9 agonist QbG10 shows clinical efficacy in persistent allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131, № 3. P. 866–874. doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.1561

13. Hatchwell L., Collison A., Girkin J., Parsons K., Li J., Zhang J., Phipps S., Knight D., Bartlett N.W., Johnston S.L., Foster P.S., Wark P.A., Mattes J. Toll-like receptor 7 governs interferon and inflammatory responses to rhinovirus and is suppressed by IL-5-induced lung eosinophilia // Thorax. 2015. Vol. 70, № 9. P. 854–861. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-205465

14. Radzikowska U., Eljaszewicz A., Tan G., Stocker N., Heider A., Westermann P., Steiner S., Dreher A., Wawrzyniak P., Rückert B., Rodriguez-Coira J., Zhakparov D., Huang M., Jakiela B., Sanak M., Moniuszko M., O'Mahony L., Jutel M., Kebadze T., Jackson D.J., Edwards M.R., Thiel V., Johnston S.L., Akdis C.A., Sokolowska M. Rhinovirus-induced epithelial RIG-I inflammasome suppresses antiviral immunity and promotes inflammation in asthma and COVID-19 // Nat. Commun. 2023. Vol. 14. Article number: 2329. doi: 10.1038/s41467-023-37470-4

15. Huang D., Taha M.S., Nocera A.L., Workman A.D., Amiji M.M., Bleier B.S. Cold exposure impairs extracellular vesicle swarm- mediated nasal antiviral immunity // J. Allergy Clin. Immunol. 2023. Vol. 151, № 2. P. 509–525.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2022.09.037

16. Vialard F., Olivier M. Thermoneutrality and immunity: how does cold stress affect disease? // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. Article number: 588387. doi: 10.3389/fimmu.2020.588387

17. Contoli M., Ito K., Padovani A., Poletti D., Marku B., Edwards M.R., Stanciu L.A., Gnesini G., Pastore A., Spanevello A., Morelli P., Johnston S.L., Caramori G., Papi A. Th2 cytokines impair innate immune responses to rhinovirus in respiratory epithelial cells // Allergy. 2015. Vol. 70, № 8. P. 910–920. doi: 10.1111/all.12627

18. Zhu J., Message S.D., Mallia P., Kebadze T., Contoli M., Ward C.K., Barnathan E.S., Mascelli M.A., Kon O.M., Papi A., Stanciu L.A., Edwards M.R., Jeffery P.K., Johnston S.L. Bronchial mucosal IFN-α/β and pattern recognition receptor expression in patients with experimental rhinovirus-induced asthma exacerbations // J. Allergy Clin. Immunol. 2019. Vol. 143, № 1. P. 114–125. doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.003

19. Parsons K.S., Hsu A.C., Wark P.A. TLR3 and MDA5 signalling, although not expression, is impaired in asthmatic epithelial cells in response to rhinovirus infection // Clin. Exp. Allergy. 2014. Vol. 44, № 1. P. 91–101. doi: 10.1111/cea.12218

20. Lundeland B., Gundersen Y., Opstad P.K., Thrane I., Zhang Y., Olaussen R.W., Vaagenes P. One week of multifactorial high-stress military ranger training affects Gram-negative signalling // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2012. Vol. 72, № 7. P. 547–554. doi: 10.3109/00365513.2012.705017

21. Teng T., Yang H., Xu T., Sun G., Song X., Bai G., Shi B. Activation of inflammatory networks in the lungs caused by chronic cold stress is moderately attenuated by glucose supplementation // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, № 18. Article number: 10697. doi: 10.3390/ijms231810697

22. Lamborn I.T., Jing H., Zhang Y., Drutman S.B., Abbott J.K., Munir S., Bade S., Murdock H.M., Santos C.P., Brock L.G., Masutani E., Fordjour E.Y., McElwee J.J., Hughes J.D., Nichols D.P., Belkadi A., Oler A.J., Happel C.S., Matthews H.F., Abel L., Collins P.L., Subbarao K., Gelfand E.W., Ciancanelli M.J., Casanova J.L., Su H.C. Recurrent rhinovirus infections in a child with inherited MDA5 deficiency // J. Exp. Med. 2017. Vol. 214, № 7. P. 1949–1972. doi: 10.1084/jem.20161759

23. Satoh T., Kato H., Kumagai Y., Yoneyama M., Sato S., Matsushita K., Tsujimura T., Fujita T., Akira S., Takeuchi O. LGP2 is a positive regulator of RIG-I and MDA5-mediated antiviral responses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, № 4. P. 1512–1517. doi: 10.1073/pnas.0912986107

24. Tabeta K., Georgel P., Janssen E., Du X., Hoebe K., Crozat K., Mudd S., Shamel L., Sovath S., Goode J., Alexopoulou L., Flavell R.A., Beutler B. Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101, № 10. P. 3516–3521. doi: 10.1073/pnas.0400525101

25. Kim J., Yuan Y., Agaronyan K., Zhao A., Wang V.D., Gau D., Toosi N., Gupta G., Essayas H., Kaminski A., McGovern J., Yu S., Woo S., Lee C.J., Gandhi S., Saber T., Saleh T., Hu B., Sun Y., Ishikawa G., Bain W., Evankovich J., Chen L., Yun H., Herzog E.L., Dela Cruz C.S., Ryu C., Sharma L. Damage sensing through TLR9 regulates inflammatory and antiviral responses during influenza infection // Mucosal Immunol. 2025. Vol. 18, № 3. P. 537–548. doi: 10.1016/j.mucimm.2025.01.008