Полиморфизм гена ADRB2 у детей с бронхиальной астмой и ожирением

Введение. Особенности клинического течения бронхиальной астмы (БА) у детей с ожирением позволили выделить особый фенотип, когда наличие и выраженность ожирения определяют более тяжелое течение БА, что может служить критерием, прогнозирующим худший ответ на терапию астмы. БА, как и ожирение, признаны классическим примером мультифакториальных заболеваний, в основе которых лежит достаточно сложная генная сеть. Исследование генетической основы обоих этих сложных признаков и привязка их к фенотипу БА должно способствовать нашему пониманию общей генетической основы данных патологических расстройств. Цель. Обзор литературы, содержащей результаты исследований об имеющихся генах-кандидатах, совпадающие между астмой и ожирением для представления современного состояния вопроса, понимания направления исследований и нерешенных проблем. Материалы и методы. Осуществлен анализ публикаций, содержащих результаты исследования влияния полиморфизмов гена ADRB2 на течение БА у пациентов с ожирением. Результаты. Данные анализа литературы по этой проблеме достаточно противоречивы. Подчеркивается, что сила связи между наличием полиморфизмов генов предрасположенности не всегда достаточна, чтобы объяснить взаимосвязь между БА и ожирением, что оставляет много не до конца решенных вопросов, требующих дальнейшего изучения. Заключение. Проведенный анализ генетических маркеров БА и ожирения указывает на необходимость комплексного подхода к проведению исследований, что будет способствовать совершенствованию и оптимизации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

дети, бронхиальная астма, ожирение, полиморфизм генов

1. Portelly M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma // Expert Rev. Respir. Med. 2012. Vol.6, №2. P.223–236. https://doi.org/10.1586/ers.12.9

2. Fiorino E.K., Brooks L.J. Obesity and respiratory diseases in childhood // Clin Chest. Med. 2009. Vol.30, №3. P.601–608. https://doi:10.1016/j.ccm.2009.05.010

3. Новикова В.П., Эглит А.Э. Бронхиальная астма и ожирение у детей // Вопросы детской диетологии. 2014. Т.12, №3. С.46–51.

4. Потапова Н.Л., Гаймоленко И.Н., Смоляков Ю.Н. Анализ значимых факторов при тяжелой бронхиальной астме у детей // Вопросы практической педиатрии. 2020. Т.15, №1. С.35–41. https://doi:10.20953/1817-7646-2020-1-35-41

5. Вахламов В.А., Тюрикова А.В. Обоснование использования новых методов исследования метаболического синдрома в диагностике и лечении пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // Современные технологии в медицине. 2015. Т.7, №4. С.127–134. http://doi.org/10.17691/stm2015.7.4.17

6. Прибылов С.А., Самосудова Л.В., Прибылова Н.Н., Махова О.Ю. Фенотипическая гетерогенность тяжелой бронхиальной астмы и анализ ее лечения в Курской области // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2016. №3. С.33–38. https://doi.org/10.21626/vestnik/2016-3/06

7. Пшеннова В.С., Ежова И.С., Кхир Бек М., Александров О.В. Состояние респираторной системы при ожирении // Российский медицинский журнал. 2012. №4. С.6–11.

8. Grasemann H. Metabolic origins of childhood asthma // Mol. Cell. Pediatr. 2015. Vol. 2, №1. Article number 6. doi 10.1186/s40348-015-0017-3

9. Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Васильева Т.С., Трофимов В.И. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением // Пульмонология. 2012. №2. С.102–107. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-2-102-107

10. Астафьева Н.Г., Гамова И.В., Удовиченко Е.Н., Перфилова И.А. Ожирение и бронхиальная астма // Лечащий врач. 2014. №4-5. URL: https://www.lvrach.ru

11. Taylor B., Mannino D., Brown C., Crocker D., Twum-Baah N., Holguin F. Body mass index and asthma severity in the National Asthma Survey // Thorax. 2008. Vol.63, №1. Р.14–20. doi: 10.1136/thx.2007.082784

12. Игнатова Г.Л., Макарова Е.А. Бронхиальная астма и ожирение: клинико-патогенетические аспекты выделения нового фенотипа заболевания // Современные проблемы науки и образования. 2016. №4. URL: http://scienceeducation. ru/ru/article/view?id=25017

13. Tay T.R., Radhakrishna N., Hore-Lacy F., Smith C., Hoy R., Dabscheck E., Hew M. Comorbidities in difficult asthma are independent risk factors for frequent exacerbations, poor control and diminished quality of life // Respirology. 2016. Vol.21, №8. Р.1384–1390. https://doi:10.1111/resp.12838

14. Beuther D.A., Weiss S.T., Sutherland E.R. Obesity and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol.174, №2. Р.112–119. https://doi:10.1164/rccm.200602-231PP

15. Юбицкая Н.С., Антонюк М.В. Актуальные вопросы немедикаментозного лечения пациентов с фенотипом сочетания бронхиальной астмы и ожирения // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.73. С.87–97. https://doi:10.36604/1998-5029-2019-73-87-97

16. Kim S.H., Sutherland E., Gelfand E. Is there a link between obesity and asthma? // Allergy Asthma Immunol. Res. 2014. Vol.6, №3. Р.189–195. https://doi:10.4168/aair.2014.6.3.189

17. Sutherland E. R., Goleva E., King T.S., Lehman E., Stevens A.D., Jackson L.P., Stream A.R., Fahy J.V., Leung D.Y.M. Cluster Analysis of Obesity and Asthma Phenotypes // PLoS One. 2012. Vol.7, №5. e36631 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036631

18. Фомина Д.С., Горячкина Л.А., Алексеева Ю.Г., Бобрикова Е.Н. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических моделей // Пульмонология. 2014. №6. С.94–102. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6-94-102

19. Косенкова Т.В., Новикова В.П. Бронхиальная астма и ожирение у детей. Механизмы взаимосвязи // Медицина: теория и практика. 2019. Т.4, №1. С.62–83.

20. Amaral R., Pereira A.M., Jacinto T., Malinovschi A., Janson C., Alving K., Fonseca J.A. Comparison of hypothesis- and data-driven asthma phenotypes in NHANES 2007–2012: the importance of comprehensive data availability // Clin. Transl. Allergy. 2019. Vol.9, Article number 17. https://doi.org/10.1186/s13601-019-0258-7

21. Чичкова Н.В., Гаспарян А.А., Гитель Е.П., Серова Н.С., Фомин В.В. Бронхиальная астма у пациентов с избыточной массой тела и ожирением: оценка адипокинового профиля с учетом разных фракций жировой ткани // Практическая пульмонология. 2019. №3. С.4–9.

22. Смирнова А.Ю., Гноевых В.В., Портнова Ю.А. Генетические аспекты мультифакторных бронхообструктивных заболеваний // Ульяновский медико-биологический журнал. 2014. №1. С.8–18.

23. Молостова Т.Н. Генетические различия β2 -адренорецепторов и их клиническое значение // Практическая пульмонология. 2017. № 2. С.63–69.

24. Пономарёва М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А., Ярулина А.М., Жданович Е.А. Семейный полиморфизм гена ADRB2 при бронхиальной астме в детском возрасте // Пермский медицинский журнал. 2015. Т. XXXII, №5. С.30–36.

25. Hizawa N. Beta-2 adrenergic receptor genetic polymorphisms and asthma // J. Clin. Pharm. Ther. 2009. Vol.34, №6. P.631–643. https://doi.org/10.1111/j.1365-2710.2009.01066

26. Федорова Ю.Ю., Карунас А.С., Мурзина Р.Р., Мухтарова Л.А., Рамазанова Н.Н., Гималова Г.Ф., Гиятуллин Р.Ф., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена р2-адренергического рецептора с бронхиальной астмой у русских // Практическая медицина. 2013. №5(74). С.116–120.

27. de Paiva A.C.Z., Marson F.A.L., Ribeiro J.D., Bertuzzo C.S. Asthma: Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor gene as risk factors // Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014. Vol.10, №1. Article number 8. http://www.aacijournal.com/content/10/1/8

28. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. Genetic polymorphisms and associated susceptibility to asthma // Int. J. Gen. Med. 2013. Vol.6. Р.253–265. https://doi.10.2147/IJGM.S28156

29. Holloway J.W., Dunbar P.R., Riley G.A., Sawyer G.M, Fitzharris P.F., Pearce N., Le Gros G.S., Beasley R. Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma // Clin. Exp. Allergy. 2000. Vol.30, №8. Р.1097–1103. doi: 10.1046/j.1365-2222.2000.00929.x

30. Contopoulos-Ioannidis D.G., Manoli E.N., Ioannidis J.P. Meta-analysis of the association of beta-2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.115, №5. Р.963–792. https://doi:10.1016/j.jaci.2004.12.1119

31. Васьковский Н.В., Серебров В.Ю., Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Деев И.А. Ассоциация полиморфизма гена β2-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. 2006. Т.44, №2. С.45–48.

32. D’Amato M., Vitiani L.R., Petrelli G., Ferrigno L., di Pietro A., Trezza R, Matricardi P M Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with beta2-adrenoceptor (ADRB2) haplotypes. A population study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol.158, №6. Р.1968–1973. https://doi:10.1164/ajrccm.158.6.9804126

33. Xie H., Cheng Y., Huo Y., Huang G., Su J. Association between b2-Adrenoceptor Gene Polymorphisms and Asthma Risk: An Updated Meta-Analysis // PLoS One. 2014. Vol.9, №7. e101861. https://doi:10.1371/journal.pone.0101861

34. Liang S.-Q., Chen X.-L., Deng J.-M., Wei X., Gong Ch., Chen Z.-R., Wang Z.-B. Beta-2 Adrenergic Receptor (ADRB2) Gene Polymorphisms and the Risk of Asthma: A Meta-Analysis of Case-Control Studies // PLOS One. 2014. Vol.9, №8. e104488. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104488

35. Isaza С., Sepúlveda-Arias J.С., Agudelo В.I., Arciniegas W., Henao J., Porras G., Beltra´n L. B2-adrenoreceptor polymorphisms in asthmatic and non-asthmatic schoolchildren from Сolombia and their relationship to treatment response // Pediatr. Pulmonol. 2012. Vol.47, №9. Р.848–855. https://doi.org/10.1002/ppul.22521

36. Савельева О.Н., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Хуснутдинова Э.К. Роль полиморфных вариантов гена β2 - адренергического рецептора (ADRB2) в развитии и течении бронхиальной астмы // Медицинский вестник Башкортостана. 2018. Т.13, №5(77). С.69–75.

37. Zhao S., Zhang W., Nie X. Association of β2 -adrenergic receptor gene polymorphisms (rs1042713, rs1042714, rs1042711) with asthma risk: a systematic review and updated meta-analysis // BMC Pulm. Med. 2019. Vol. 19, №1. Article number 202. https://doi.org/10.1186/s12890-019-0962-z

38. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush A., Castro M., Sterk P.J., Adcock I.M., Bateman E.D., Bel E.H., Bleecker E.R., Boulet L.-Ph., Brightling Ch., Chanez P., Dahlen S.-E., Djukanovic R., Frey U., Gaga M., Gibson P., Hamid Q., Jajour N.N., Mauad Th., Sorkness R.L., Teague W.G. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma // Eur. Respir. J. 2014. Vol.43, №2. Р.343–373. https://doi:10.1183/09031936.00202013

39. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы // Бюллетень сибирской медицины. 2017. Т.16, №2. С.20–31. https://doi:10.20538/1682-0363-2017-2-20–3

40. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G., Boushey H.A., Cherniack R., Craig T.J., Deykin A., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J., Kraft M., Kunselman S.J., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Liggett S.B., Martin R.J., Mitra N., Peters S.P., Silverman E., Sorkness C.A., Szefler S.J., Wechsler M.E., Weiss S.T., Drazen J.M. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial // Lancet. 2004. Vol.364, №9444. Р.1505–1512. https://doi:10.1016/S0140-6736(04)17273–5

41. Liggett S.B. Polymorphisms of the b2-adrenergic receptor and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol.156, №4. P.156–162. https://doi.org/10.1164/ajrccm.156.4.12tac-15

42. Hall I.P. Genetics and pulmonary medicine: asthma // Thorax. 1999. Vol.54, №1. P.65–69. doi: 10.1136/thx.54.1.65

43. Taylor B., Mannino D., Brown C., Crocker D., Twum-Baah N., Holguin F. Body mass index and asthma severity in the National Asthma Survey // Thorax. 2008. Vol.63, №1. Р.14–20. https://doi:10.1136/thx.2007.082784

44. Blake K., Lima J. Pharmacogenomics of long-acting β2 -agonists // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2015. Vol.11, №11. P.1733–1751. https://doi.org/10.1517/17425255.2015.1071793

45. Finkelstein Y., Bournissen F.G., Hutson J.R., Shannon M. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta- agonists in children with asthma: a meta-analysis // J Asthma. 2009. Vol.46, №9. Р.900–905. https://doi:10.3109/02770900903199961

46. Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Журкова Н.В., Вознесенская Н.И., Баязутдинова Г.М., Аверьянова Н.С., Балаболкин И.И., Пинелис В.Г. Полиморфизм гена Р2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. 2007. Т.4, №3. С.35–39.

47. Bleecker E.R., Postma D.S, Lawrance R.M., Meyers D.A., Ambrose H.J., Goldman M. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting β2 -agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies // Lancet. 2007. Vol.370, №9605. Р.2118–2125. https://doi:10.1016/S0140-6736(07)61906-0

48. Slob E.M.A., Vijverberg S.J.H., Palmer C.N.A., Zazuli Z., Farzan N., Oliveri N.M.B., Pijnenburg M.W., Koppelman G.H., Maitland-van der Zee A.H. Pharmacogenetics of inhaled long-acting beta2-agonists in asthma: a systematic review // Pediatr. Allergy Immunol. 2018. Vol.29, №7. Р.705–714. https://doi:10.1111/pai.12956

49. Masuo K., Lambert G.W. Relationships of Adrenoceptor Polymorphisms with Obesity // J. Obes. 2011. Article ID 609485. https://doi:10.1155/2011/609485

50. Hupfeld C.J., Dalle S., Olefsky J.M. Beta-Arrestin 1 down-regulation after insulin treatment is associated with supersensitization of beta 2 adrenergic receptor Galpha s signaling in 3T3-L1 adipocytes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, №1. P.161–166. https://doi:10.1073/pnas.0235674100

51. Dallongeville J., Helbecque N., Cottel D., Amouyel Ph., Meirhaeghe A. The Gly16-->Arg16 and Gln27-->Glu27 polymorphisms of beta2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88, №10. Р.4862–4866. https://doi:10.1210/jc.2003-030173

52. Pereira T.V., Mingroni-Netto R.C., Yamada Y. ADRB2 and LEPR gene polymorphisms: synergistic effects on the risk of obesity in Japanese // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol.19, №7. Р.1523–1527. https://doi.org/10.1038/oby.2010.322

53. Zhang H., Wu J., Yu L. Association of Gln27Glu and Arg16Gly Polymorphisms in Beta2-Adrenergic Receptor Gene with Obesity Susceptibility: A Meta-Analysis // PLoS One. 2014. Vol.9, №6. e100489. https://doi:10.1371/journal.pone.0100489

54. Hallstrand T.S., Fisher M.E., Wurfel M.M., Afari N., Buchwald D., Goldberg J. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community based sample of twins // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.116. №6. Р.1235–1241. https://doi:10.1016/j.jaci.2005.09.016

55. Leite N., Lazarotto L., Milano G.E., Kapp Titski A.C., Mühe Consentino C.L., de Mattos F., de Andrade F.A., Furtado-Alle L. Associação do gene ADRB2 com sobrepeso e asma em crianças e adolescentes e sua relação com a aptidão física // Rev. Paul. Pediatr. 2015. Vol.33, №4. Р.381–386. https://doi.org/10.1016/j.rpped.2015.01.012

56. Evans W., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. 2003. Vol.348, №6. Р.538–549. https://doi:10.1056/NEJMra020526

57. Saint-Pierre P., Bourdin A., Chanez P., Daures J.P., Godard P. Are overweight asthmatics more difficult to control // Allergy. 2006. Vol.61, №1. Р.79–84. http://dx.doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00953

58. Yeh K.H., Skowronski M.E., Coreno A.J., Seitz R.E., Villalba K.D., Dickey-White H., McFadden E.R. Impact of obesity on the severity and therapeutic responsiveness of acute episodes of asthma // J. Asthma. 2011. Vol.8, №6. Р.546–552. http://dx.doi.org/10.3109/02770903.2011.581733

59. Farah C.S., Kermode J.A., Downie S.R., Brown N.J., Hardaker K.M., Berend N., King G.G., Salome C.M. Obesity Is a Determinant of Asthma Control Independent of Inflammation and Lung Mechanics // Chest. 2011. Vol.140, №3, P.659–666. https://doi.org/10.1378/chest.11-0027

60. Будчанов Ю.И. Делягин В.М. Генетика бронхиальной астмы // Практическая медицина. 2010. №6(45). С.19–21.