Модулирующий эффект каналов TRPA1 и TRPM8 на продукцию цитокинов про- и противовоспалительными макрофагами

Введение. Каналы с транзиторным рецепторным потенциалам (TRP), экспрессированные на многих клетках, в том числе, на макрофагах, являются привлекательной мишенью для фармакологической модуляции с целью терапии различных заболеваний. При этом имеющиеся в настоящее время данные о функциональной роли TRP на макрофагах немногочисленны.

Цель. Установить эффект каналов TRPA1 и TRPM8 на продукцию цито­кинов макрофагами на фоне провоспалительной (M1) и противовоспалительной (M2) поляризации.

Материалы и методы. Макрофаги были получены из моноцитов 8 здоровых добровольцев путем дифференцировки в при­сутствии GM-CSF или M-CSF. Поляризацию клеток проводили, добавляя в среду 100 нг/мл LPS + IFN-y 20 нг/мл (M1) или IL-4 20 нг/мл (M2) на 24 ч. С целью модуляции активности TRP использовали циннамальдегид 100 мкМ (агонист TRPA1), HC-030031 100 мкМ (блокатор TRPA1), WS-12 10 мкМ (агонист TRPM8) или RQ-00434739 1 мкМ (блокатор TRPM8).

Результаты. Установлено, что на фоне M1 поляризации канал TRPA1 угнетал продукцию CXCL10, а TRPM8 увеличивал уровень IL-8. При поляризации в M2 фенотип, TRPA1 подавлял образование провоспалительных цитокинов IL-ip, TNF-a, IL-6, IL-12p70 и IFN-y, a TRPM8 значимо не влиял на уровни проана­лизированных медиаторов.

Заключение. Полученные результаты указывают, что в аспекте продукции цитокинов макрофагами, для TRPA1 отмечается преимущественно противовоспалительный эффект, тогда как TRPM8 демон­стрирует ограниченное влияние, сводящееся к регуляции синтеза IL-8.

1. Belvisi M.G., Birrell M.A. The emerging role of transient receptor potential channels in chronic lung disease // Eur. Respir. J. 2017. Vol.50, Iss.2. Article number: 1601357. https://doi.org/10.1183/13993003.01357-2016

2. Muller I., Alt P., Rajan S., Schaller L., Geiger F., Dietrich A. Transient Receptor Potential (TRP) Channels in Airway Toxicity and Disease: An Update // Cells. 2022. Vol.11, Iss.18. Article number: 2907. https://doi.org/10.3390/cells11182907

3. Koivisto A.P., Belvisi M.G., Gaudet R., Szallasi A. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies // Nat. Rev. Drug Discov. 2022. Vol.21, Iss.1. P.41-59. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00268-4

4. Zhang C., Yang M., Ericsson A.C. Function of Macrophages in Disease: Current Understanding on Molecular Mechanisms // Front. Immunol. 2021. Vol.12. Article number: 620510. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.620510

5. Ardura J.A., Rackov G., Izquierdo E., Alonso V., Gortazar A.R., Escribese M.M. Targeting Macrophages: Friends or Foes in Disease? // Front. Pharmacol. 2019. Vol.10. Article number: 1255. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01255

6. Zhao Q., Kim T., Pang J., Sun W., Yang X., Wang J., Song Y., Zhang H., Sun H., Rangan V., Deshpande S., Tang H., Cvijic M.E., Westhouse R., Olah T., Xie J., Struthers M., Salter-Cid L. A novel function of CXCL10 in mediating monocyte production of proinflammatory cytokines // J. Leukoc. Biol. 2017. Vol.102, Iss.5. P.1271-1280. https://doi.org/10.1189/jlb.5A0717-302

7. Naumov D., Gassan D., Kotova O., Sugaylo I, Gorchakova Y. Cigarette smoke reduces CXCL10 production by macrophages via TRPA1-dependent mechanism // Respirology. 2021. Vol.26, Iss.S3. Article number: P2-55. https://doi.org/10.1111/resp.14150_151

8. Chao L.K., Hua K.F., Hsu H.Y., Cheng S.S., Lin I.F., Chen C.J., Chen S.T., Chang S.T. Cinnamaldehyde inhibits pro-inflammatory cytokines secretion from monocytes/macrophages through suppression of intracellular signaling // Food Chem. Toxicol. 2008. Vol.46, Iss.1. P.220-231. https://doi.org/10.1016/j.fct.2007.07.016

9. Wang Q., Chen K., Zhang F., Peng K., Wang Z., Yang D., Yang Y. TRPA1 regulates macrophages phenotype plasticity and atherosclerosis progression // Atherosclerosis. 2020. Vol.301. P.44-53. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.04.004

10. Meniailo M.E., Malashchenko V.V., Shmarov V.A., Gazatova N.D., Melashchenko O.B., Goncharov A.G., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I. Interleukin-8 favors pro-inflammatory activity of human monocytes/macrophages // Int. Immunopharmacol. 2018. Vol.56. P.217-221. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.01.036

11. Khalil M., Babes A., Lakra R., Forsch S., Reeh P.W., Wirtz S., Becker C., Neurath M.F., Engel M.A. Transient receptor potential melastatin 8 ion channel in macrophages modulates colitis through a balance-shift in TNF-alpha and interleukin-10 production // Mucosal Immunol. 2016. Vol.9, Iss.6. P.1500-1513. https://doi.org/10.1038/mi.2016.16

12. Hornsby E., King H.W., Peiris M., Buccafusca R., Lee W.J., Wing E.S., Blackshaw L.A., Lindsay J.O., Stagg A.J. The cation channel TRPM8 influences the differentiation and function of human monocytes // J. Leukoc. Biol. 2022. Vol.112, Iss.3. P.365-381. https://doi.org/10.1002/JLB.1HI0421-181R