Провоспалительная активность макрофагов больных ХОБЛ в эксперименте in vitro

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – тяжелое прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимой обструкцией дыхательных путей и эмфиземой. Длительное воздействие ингаляционных токсикантов запускает необратимые процессы, приводящие к аберрантной поляризации макрофагов и дефектному фагоцитозу, нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов.
Цель. Изучить особенности ответа макрофагов больных ХОБЛ на действие про- и противовоспалительных стимулов.
Материалы и методы. В исследование было включено 8 больных ХОБЛ и 6 лиц контрольной группы. Всем лицам выполняли клинико-функциональное обследование и забор периферической венозной крови для получения моноцитов. Клетки культивировали в присутствии 50 нг/мл гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в течение 6 суток, а затем проводили поляризацию полученных недифференцированных М0 макрофагов в провоспалительные (М1) и противовоспалительные (М2), добавляя липополисахариды E. coli (LPS) 100 нг/мл и рекомбинантный человеческий интерферон гамма (IFN-γ) 20 нг/мл, либо интерлейкин 4 (IL-4) 20 нг/мл, соответственно. Анализ цитокинов выполняли в супернатанте культуральной среды методом мультиплексного анализа на проточном цитометре.
Результаты. В неполяризованном состоянии (M0) клетки больных ХОБЛ и лиц контрольной группы не отличались по уровню продукции цитокинов. При этом в присутствии LPS/IFN-γ у больных ХОБЛ отмечалось более выраженное увеличение концентрации провоспалительного CXCL10 по сравнению с контрольной группой (в 104,5 раз против 41,6 раз, р=0,04), а в группе контроля, напротив, в большей степени возрастала продукция противовоспалительного IL-10 (в 99,6 раз против 30,5 раз, р=0,06). Действие IL-4 на клетки больных ХОБЛ сопровождалось более заметным снижением IL-6, TNF-α, IL-8 по сравнению с группой здоровых лиц.
Заключение. Макрофаги больных ХОБЛ характеризуются повышенной чувствительностью к поляризующим стимулам: при M1 стимуляции отмечается повышенная провоспалительная активность, а в условиях M2 дифференцировки, напротив, происходит более активное торможение продукции ряда провоспалительных медиаторов.

1. Antwi G.O., Rhodes D.L. Association between E-cigarette use and chronic obstructive pulmonary disease in nonasthmatic adults in the USA // J. Public Health. 2022. Vol.44, Iss.1, P.158–164, https://doi.org/10.1093/pubmed/fdaa229

2. O'Farrell H.E., Brown R., Brown Z., Miljevic B., Ristovski Z.D., Bowman R.V., Fong K.M., Vaughan A., Yang I.A. E-cigarettes induce toxicity comparable to tobacco cigarettes in airway epithelium from patients with COPD // Toxicol. in Vitro. 2021. Vol.75. Article number: 105204. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2021.105204

3. Walter C.M., Schneider-Futschik E.K., Knibbs L.D., Irving L.B. Health impacts of bushfire smoke exposure in Australia // Respirology. 2020. Vol.25, Iss.5. P.495–501. https://doi.org/10.1111/resp.13798

4. Gould G.S., Hurst J.R., Trofor A., Alison J.A., Fox G., Kulkarni M.M., Wheelock C.E., Clarke M., Kumar R. Recognising the importance of chronic lung disease: a consensus statement from the Global Alliance for Chronic Diseases (Lung Diseases group) // Respir. Res. 2023. Vol.24, Iss.1. Article number: 15. https://doi.org/10.1186/s12931-022-02297-y

5. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M., Heilman M.J., Hill A.M. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm // J. Immunol. 2000. Vol.164, Iss.12. P.6166–6173. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6166

6. Deng L., Jian Z., Xu T., Li F., Deng H., Zhou Y., Lai S., Xu Z., Zhu L. Macrophage Polarization: An Important Candidate Regulator for Lung Diseases // Molecules. 2023. Vol.28, Iss.5. Article number: 2379. https://doi.org/10.3390/molecules28052379

7. Liu M., Guo S., Hibbert J.M., Jain V., Singh N., Wilson N.O., Stiles J.K. CXCL10/IP-10 in infectious diseases pathogenesis and potential therapeutic implications // Cytokine Growth Factor Rev. 2011. Vol.22, Iss.3. P.121–130. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2011.06.001

8. Jing H., Liu L., Zhou J., Yao H. Inhibition of C-X-C Motif Chemokine 10 (CXCL10) Protects Mice from Cigarette Smoke-Induced Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Med. Sci. Monit. 2018. Vol.24. P.5748–5753. https://doi.org/10.12659/MSM.909864

9. Takanashi S., Hasegawa Y., Kanehira Y., Yamamoto K., Fujimoto K., Satoh K., Okamura K. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma, COPD and in smokers // Eur. Respir. J. 1999. Vol.14, Iss.2. P.309–314. https://doi.org/10.1034/j.1399-3003.1999.14b12.x

10. Silva B.S.A., Lira F.S., Ramos D., Uzeloto J.S., Rossi F.E., Freire A.P.C.F., Silva R.N., Trevisan I.B., Gobbo L.A., Ramos E.M.C. Severity of COPD and its relationship with IL-10 // Cytokine. 2018. Vol.106. P.95–100. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2017.10.018

11. Tebo J.M., Kim H.S., Gao J., Armstrong D.A., Hamilton T.A. Interleukin-10 suppresses IP-10 gene transcription by inhibiting the production of class I interferon // Blood. 1998. Vol.92, Iss.12. P.4742–4749. PMID: 9845540.

12. Nourian Y.H., Salimian J., Ahmadi A., Salehi Z., Karimi M., Emamvirdizadeh A., Azimzadeh Jamalkandi S., Ghanei M. cAMP-PDE signaling in COPD: Review of cellular, molecular and clinical features // Biochem. Biophys. Rep. 2023. Vol.34. Article number: 101438. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2023.101438

13. Wu H., Ma H., Wang L., Zhang H., Lu L., Xiao T., Cheng C., Wang P., Yang Y., Wu M., Wang S., Zhang J., Liu Q. Regulation of lung epithelial cell senescence in smoking-induced COPD/emphysema by microR-125a-5p via Sp1 mediation of SIRT1/HIF-1a // Int. J. Biol. Sci. 2022. Vol.18, Iss.2. P.661–674. https://doi.org/10.7150/ijbs.65861

14. Ernst O., Glucksam-Galnoy Y., Bhatta B., Athamna M., Ben-Dror I., Glick Y., Gerber D., Zor T. Exclusive Temporal Stimulation of IL-10 Expression in LPS-Stimulated Mouse Macrophages by cAMP Inducers and Type I Interferons // Front. Immunol. 2019. Vol.10. Article number: 1788. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01788

15. Singh R., Belchamber K.B.R., Fenwick P.S., Chana K., Donaldson G., Wedzicha J.A., Barnes P.J., Donnelly L.E.; COPDMAP consortium. Defective monocyte-derived macrophage phagocytosis is associated with exacerbation frequency in COPD // Respir. Res. 2021. Vol.22, Iss.1. Article number: 113. https://doi.org/10.1186/s12931-021-01718-8

16. Виткина Т.И., Денисенко Ю.К., Давыдова К.А. Изменение профиля цитокинов при прогрессировании хронической обструктивной болезни легких // Международный научно-исследовательский журнал. 2016. №7-3(49). С.6–8. EDN: WEYKKT. https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.49.024

17. Dey S., Eapen M.S., Chia C., Gaikwad A.V., Wark P.A.B., Sohal S.S. Pathogenesis, clinical features of asthma COPD overlap, and therapeutic modalities // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2022. Vol.322, Iss.1. P.L64–L83. https://doi.org/10.1152/ajplung.00121.2021

18. Абдурахманова И.С., Никуличева В.И., Вагапова Д.Р., Еникеев О.А. Характер экспрессии провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. №2. С.314–317. EDN: MWJMJZ.

19. Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Молотилов Б.А., Типикин В.А., Баранова Н.И. Роль цитокинов IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких // Медицинская иммунология. 2019. Т.21, №1. С.89–98. EDN: YXRXVZ. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-1-89-98

20. Yi S., Jiang X., Tang X., Li Y., Xiao C., Zhang J., Zhou T. IL-4 and IL-10 promotes phagocytic activity of microglia by up-regulation of TREM2 // Cytotechnology. 2020. Vol.72, Iss.4. P.589–602. https://doi.org/10.1007/s10616-020-00409-4