Популяция фагоцитов в регулируемом интерлейкином-17А и интерфероном-гамма воспалительном паттерне бронхов больных астмой при реакции дыхательных путей на холодовой стимул

Введение. Исходя из общности эффекторных функций полиморфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов как фагоцитирующих клеток, интерес представляет их роль в формировании острой реакции дыхательных путей на холодовой стимул у больных бронхиальной астмой (БА).

Цель. Исследование содержания фагоцитов, IL-17A и IFN-γ в воспалительном паттерне бронхов больных БА в зависимости от реакции дыхательных путей на холодовой стимул.

Материалы и методы. Обследовано 129 больных БА. Дизайн исследования включал опрос пациентов с помощью валидизированного вопросника Asthma Control Test (АСТ, Quality Metric Inc., 2002), сбор индуцируемой и спонтанно продуцируемой мокроты, конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ), проведение бронхопровокационной пробы с 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным (-20ºС) воздухом (ИГХВ) с оценкой реакции дыхательных путей по данным спирометрии форсированного выдоха (ΔОФВ₁).

Результаты. В 1 группу (n=55) вошли лица с ΔОФВ₁ -10% и ниже, во 2 группу (n=74) – с ΔОФВ₁ выше -10%: -15 (-21; -11) и -3,7 (-6,1; -0,38)%, соответственно (р=0,0002). По уровню АСТ (17 [13; 21,5] и 19 [14; 22] баллов) и показателям вентиляционной функции легких (ОФВ1 [93,0±2,4 и 97,1±2,4%] и СОС25-75 [63,5±3,5 и 72,0±3,7%]) больные не имели значимых межгрупповых различий. Паттерн бронхиального воспаления в 1 группе был смешанным (нейтрофилов ≥40%), во 2 группе – эозинофильным. В ответ на пробу ИГХВ в мокроте больных 1 группы значимо увеличивалось количество нейтрофилов, снижалось число макрофагов и количество структурно целостных эпителиальных клеток, пропорционально этому в КВВ увеличивался уровень IFN-γ и IFN-γ-индуцируемого протеина IP-10 (CXCL10) по отношению к больным 2 группы. Была найдена прямая связь между исходными концентрациями в КВВ IP-10 и IFN-γ (Rs=0,7; p<0,01).

Заключение. Реакция дыхательных путей больных БА на холодовой стимул сопровождается функциональной активацией фагоцитирующих клеток с эскалацией нейтрофильного воспаления и уменьшением числа инфильтрирующих бронхи макрофагов, ассоциированных с повышением концентрации IFN-γ, стимулирующего процессы респираторного взрыва и запускающего деструкцию и цитолиз клеток.

1. Пирогов А.Б., Колосов В.П., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Гассан Д.А., Мальцева Т.А. Особенности воспалительных паттернов бронхов и клинико-функциональная характеристика тяжелой неконтролируемой астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2016. Т.26, №6. С.701–707. EDN: XXMMEP. https://doi.org/10.18093.086901892016266701707

2. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, Iss.5. Р.1028–1036. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.008

3. Wisam A.R., Pre´fontaine D., Chouiali F., Martin J.G., Olivenstein R., Lemie`re C., Hamid Q. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // J. Аllergy Сlin. Immunol. 2009. Vol.123, Iss.5. Р.1185–1187. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.02.024

4. Kostareva O.S., Gabdulkhakov A.G., Kolyadenko I.A., Garber M.B., Tishchenko S.V. Interleukin-17: Functional and structural features, application as a therapeutic target // Biochemistry (Moscow). 2019. Vol.84, Suppl.1. P.193–205. https://doi.org/10.1134/S0006297919140116

5. Krishnamoorthy N., Douda D.N., Brüggemann T. R., Ricklefs I., Duvall M.G., Abdulnour R.E., Martinod K., Tavares L., Wang X., Cernadas M., Israel E., Mauger D.Т., Bleecker E.R., Castro M., Erzurum S. C., Gaston B.M., Jarjour N.N., Wenzel S., Dunican E., Fahy J.V., Irimia D., Wagner D.D., Levy B.D. Neutrophil cytoplasts induce TH17 differentiation and skew inflammation toward neutrophilia in severe asthma // Sci. Immunol. 2018. Vol.3, Iss.26. Article number: eaao4747. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aao4747

6. Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution // Allergol. Int. 2019. Vol.68, Iss.2. P.143−149. https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.11.006

7. Lindén А., Dahlén В. Interleukin-17 cytokine signalling in patients with asthma // Eur. Respir. J. 2014. Vol.44, Iss.5. Р.1319–1331. https://doi.org/10.1183/09031936.00002314

8. Еsteban-Gorgojo I., Antolín-Amérigo D., Domínguez-Ortega J., Quirce S. Non-eosinophilic asthma: current perspectives // J. Asthma Allergy. 2018. Vol.11. Р.267–281. https://doi.org/10.2147/JAA.S153097

9. Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах // Иммунология. 2021. Т.42, №6. С.600–614. EDN: FGNUGE. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

10. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, Iss.2. P.163–189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252

11. Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии. 2015. Т.7, №4. С.10–22. EDN: VTODCZ.

12. Сарбаева Н.Н., Пономарева Ю.В., Милякова М.Н. Макрофаги. Разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами // Гены и Клетки. 2016. Т.11, №1. С.9–17. EDN: WCLIZL.

13. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma // J. Asthma Allergy. 2016. Vol.9. Р.101‒107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508

14. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких // Медицинская иммунология. 2017. Т.19, №6. С.657–672. EDN: ZTSXDL. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-6-657-672

15. Arora S., Dev K., Agarwal B., Das P., Ali Syed M. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases // Immunobiology. 2018. Vol.223, Iss.4-5. Р.383–396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001

16. Малышев И.Ю., Лямина С.В., Шимшелашвили Ш.Л., Вассерман Е.Н. Функциональные ответы альвеолярных макрофагов, сурфактантный белок D и заболевания легких // Пульмонология. 2011. Т.21, №3. С.101–107. EDN: NYFOCV. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-3-101-107

17. Лямина С.В., Шимшелашвили Ш.Л., Калиш С.В., Малышева Е.В., Ларионов Н.П., Малышев И.Ю. Изменение фенотипа и фенотипической пластичности альвеолярных макрофагов при заболеваниях легких, имеющих воспалительный компонент // Пульмонология. 2012. Т.22, №6. С.83–89. EDN: PYRHKB. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-6-83-89

18. Sheppard F.R., Kelher M.R., Moore E.E., McLaughlin N.J.D., Banerjee A., Silliman C.C. Structural organization of the neutrophil NADPH oxidase: phosphorylation and translocation during priming and activation // J. Leukoc. Biol. 2005. Vol.78, Iss.5. Р.1025–1042. https://doi.org/10.1189/jlb.0804442

19. Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Борисов А.Г. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний // Инфекция и иммунитет. 2017. Т.7, №4. С.327–340. EDN: YNSRGI. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2017-4-327-340

20. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). URL: www.ginasthma.org

21. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с. ISBN: 978-5-8044-1220-4. EDN: POBRZA.

22. Djukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V., Hargreave F.E. Standardised methodology of sputum induction and processing // Eur. Respir. J. 2002. Vol.20, Iss.37. Р.1–2. https://doi.org/10.1183/09031936.02.00000102

23. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с. ISBN: 978-5-8044-1627-1.

24. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O'Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. 2006. Vol.203, Iss.3. Р.755–766. https://doi.org/10.1084/jem.20052165

25. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Галогенирующий стресс и его биомаркеры // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. №1. С.27–39. EDN: MBCLFX.

26. Панасенко О.М., Горудко И.В., Соколов А.В. Хлорноватистая кислота как предшественник свободных радикалов в живых системах // Успехи биологической химии. 2013. №53. С.195–244. EDN: VAQSIL.

27. Fujisawa T., Mann-Jong Chang M., Velichko S., Thai P., Hung Li-Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NFκB mediates IL-1β– and IL-17A–induced MUC5B expression in airway epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. Vol.45, Iss.2. Р.246–252. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0313OC

28. Chang Y., Al-Alwan L., Risse P.-A., Halayko A. J., Martin J.G., Baglole C. J., Eidelman D.H., Hamid Q. Th17-associated cytokines promote human airway smooth muscle cell proliferation // FASEB J. 2012. Vol.26, Iss.12. Р.5152– 5160. https://doi.org/10.1096/fj.12-208033

29. Schwandner R., Yamaguchi K., Caoa Z. Requirement of tumor necrosis factor receptor–associated factor (Traf)6 in interleukin 17 signal transduction // J. Exp. Med. 2000. Vol.191, Iss.7. Р.1233–1240. https://doi.org/10.1084/jem.191.7.1233