Молекулярно-клеточные реакции дыхательных путей на холодовой стимул при неаллергической бронхиальной астме

Введение. Макрофаги, матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) вносят значимый вклад в патофизиологические механизмы развития и течения бронхиальной астмы (БА).

Цель. Оценить роль макрофагов и MMP-9, регулируемых сигналами TNF-α, в формировании реакции дыхательных путей больных неаллергической бронхиальной астмой на гипервентиляцию холодным воздухом.

Материалы и методы. У 66 больных БА проводили измерение спирометрических показателей форсированного выдоха, оценивали клеточный состав мокроты, содержание MMP-9, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, TNF-α в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) до и после проведения бронхопровокационной пробы с изокапнической гипервентиляцией холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ).

Результаты. Сформированы 2 группы пациентов с наличием (1 группа) или отсутствием (2 группа) холодовой гиперреактивности дыхательных путей. После пробы ИГХВ регистрировалось высокое содержание макрофагов, нейтрофилов и значимое снижение числа эпителиоцитов в мокроте. Концентрации TNF-α и ММР-9 в КВВ после ИГХВ снижались в большей степени у больных 2 группы. Содержание эпителиоцитов в мокроте коррелировало с МОС₅₀ (r=-0,49, р=0,03), МОС₇₅ (r=-0,45, р=0,047) и СОС_25-75 (r=-0,47, р=0,038), а их содержание после пробы ИГХВ – с ΔСОС_25-75 (Rs=0,31; р=0,018). Найдена связь между исходным содержанием ММР-9 в КВВ и СОС_25-75 (Rs=-0,59; р=0,042), а также между уровнем ММР-9 после ИГХВ и выраженностью бронхоспазма (ΔСОС_25-75) в ответ на пробу ИГХВ (Rs=-0,67; р=0,023).

Заключение. У больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей неконтролируемое течение БА и более значимые нарушения проходимости бронхов ассоциированы с продуктивно-пролиферативным воспалением, связанным с участием макрофагов, MMP-9 и TNF-α, что способствует ремоделированию бронхов.

1. Приходько А.Г., Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. Роль нейтрофилов и эпителия бронхов в потере контроля над бронхиальной астмой и формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. Вып. 78. С.47–55. doi: 10.36604.1998-5029-2020-78-47-55

2. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma // J. Asthma Allergy. 2016. Vol. 9. Р.101–107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508

3. Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases // Immunobiology. 2018. Vol. 223, №4-5. P.383–396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001

4. Ярилин Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов // Иммунология. 2014. Т.35, №4. С.195–201. EDN: SJZPLV.

5. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets // MedComm. (2020). 2023. Vol.4, №5. Article number:e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349

6. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. Москва: Медицина, 1984. 272 с.

7. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т.61, Вып. 1. С.113–125. EDN: PAIYTX.

8. Adhyatmika A., Putri K.S., Beljaars L., Melgert B.N. The elusive antifibrotic macrophage // Front. Меd. (Lausanne). 2015. Vol. 2. Article number:81. https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00081

9. Atkinson J.J., Senior R.M. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. Vol.28, №1. Р.12–24. https://doi.org/10.1165/rcmb.2002-0166TR

10. Максимова А.А., Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Продукция факторов, участвующих в регуляции фиброза, различными типами макрофагов человека // Медицинская иммунология. 2020. Т.22, № 4. С.625–632. https://doi.org/10.15789/1563-0625-POF-1

11. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А., Трофимов В.И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2010. Т.12, № 1-2. С.21–28. EDN:PVLAKR.

12. Abdelaziz M.H., Abdelwahab S.F., Wan J., Cai W., Huixuan W., Jianjun C., Kumar K.D., Vasudevan A., Sadek A., Su Z., Wang S., Xu H. Alternatively activated macrophages; a double-edged sword in allergic asthma // J. Transl. Med. 2020. Vol. 18, №1. Article number:58. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02251-w

13. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf

14. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.

15. Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum // Adv. Respir. Med. 2023. Vol.91, №5. Р.397–406. https://doi.org/10.3390/arm91050031

16. Konstantinidi E.M, Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects // ScientificWorldJournal. 2015. Vol. 2015. Article number:435160. https://doi.org/10.1155/2015/435160

17. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Саарбрюккен: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2014. 140 с.

18. Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review // Respir. Med. 2016. Vol.116. Р.19–27. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.05.006

19. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, №5. Р.1028–1036. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.008

20. Терехов Д.В. Тяжелая неаллергическая бронхиальная астма: характеристика фенотипа и особенности лечения // Астма и аллергия. 2019. №3. С.3–7. EDN:DJDDHE.

21. Mall M.A. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2008. Vol.21, №1. Р.13–24. https://doi.org/10.1089/jamp.2007.0659

22. Пирогов А.Б, Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Чжоу С.Д., Ли Ц. Особенности структурной организации бокаловидного эпителия бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. Вып.67. С.17–24. https://doi.org/10.12737.article_5a9f25a71c7b18.21464221

23. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Гранулоциты бронхов в развитии деструкции эпителия и окислительной модификации липидов у больных бронхиальной астмой с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Сибирский научный медицинский журнал. 2021. Т.41, №2. С.40–48. https://doi.org/10.18699.SSMJ20210206

24. Целуйко С.С., Красавина Н.П., Семенов Д.А., Чжоу С.Д., Ли С. Гистохимическая характеристика углеводных соединений в воздухоносном отделе легких крыс под действием холодного воздуха // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. Вып.46. С.69–76. EDN:NVHETE.

25. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, №2. P.163–189. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2017.09.002

26. Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии. 2015. Т.7, №4. С.10–22. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22

27. McCarty M.F., DiNicolantonio J.J., Lerner A. Review – nutraceuticals can target asthmatic bronchoconstriction: NADPH oxidase- dependent oxidative stress, RhoA and calcium dynamics // J. Asthma Allergy. 2021. Vol.14. Р.685−701. https://doi.org/10.2147/JAA.S307549