Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования и растворимый рецептор интерлейкина-4 в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха как потенциальные маркеры тяжести бронхиальной астмы у детей

Введение. Бронхиальная астма у детей представляет собой хроническое воспалительное заболевание нижних дыхательных путей. Определение надежных провоспалительных биомаркеров, особенно с использованием неинвазивных методов, имеет ключевое значение для диагностики и лечения астмы в педиатрической практике. Цель. Оценить уровни растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (soluble receptors for advanced glycation end products, sRAGE) и интерлейкина-4 (soluble interleukin-4 receptor, sIL-4R) в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) как потенциальных биомаркеров тяжести бронхиальной астмы у детей. Материалы и методы. В исследование были включены 195 детей в возрасте 6-17 лет, из них 104 ребенка – с подтвержденным диагнозом бронхиальной астмы и 91 ребенок – без атопических заболеваний в анамнезе и на момент обследования. Диагностика и определение степени тяжести астмы проводились согласно рекомендациям Global Initiative for Asthma (GINA, 2021). Сбор образцов КВВ осуществлялся с помощью устройств RTube (Respiratory Research, США). Определение уровней sRAGE и sIL-4R в плазме крови и КВВ проводилось методом магнитно-иммуноферментного анализа (MAGPIX, Luminex, США). Результаты. При исследовании 169 образцов КВВ ни в одном из них не было обнаружено sRAGE в концентрации выше минимально определяемого уровня (14 пг/мл). При этом в 166 образцах (98%) было выявлено содержание sIL-4R, превышающее минимально определяемый уровень (3 пг/мл). У детей с бронхиальной астмой содержание sRAGE в плазме крови было достоверно ниже (197,7 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (229,0 пг/мл; p=0,017). Концентрация sIL-4R в КВВ также была значимо ниже у детей с астмой (120,3 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (165,4 пг/мл; p<0,001). Выявлена статистически значимая корреляция между уровнем sRAGE в плазме крови и степенью тяжести астмы (p=0,013 по критерию Краскела-Уоллиса). Заключение. Определение уровней sRAGE в плазме крови и sIL-4R в КВВ представляется перспективным направлением в разработке новых биомаркеров для диагностики, оценки степени тяжести и мониторинга течения бронхиальной астмы у детей.

1. Lambrecht B.N., Hammad H., Fahy J.V. The cytokines of asthma // Immunity. 2019. Vol.50, Iss.4. P.975–991. https://doi.org10.1016/j.immuni.2019.03.018

2. Ul-Haq Z., Naz S., Mesaik M.A. Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: a therapeutic insight from inhibitors tool box // Cytokine Growth Factor Rev. 2016. Vol.32. P.3–15. https://doi.org10.1016/j.cytogfr.2016.04.002

3. Delrue C., Speeckaert R., Delanghe J.R., Speeckaert M.M. Breath of fresh air: investigating the link between AGEs, sRAGE, and lung diseases // Vitam. Horm. 2024. Vol.125. P.311–365. https://doi.org10.1016/bs.vh.2024.01.003

4. Pratte K.A., Curtis J.L., Kechris K., Couper D., Cho M.H., Silverman E.K., Demeo D.L., Sciurba F.C., Zhang Y., Ortega V.E., O'neal W.K., Gillenwater L.A., Lynch D.A., Hoffman E.A., Newell J.D., Jr., Comellas A.P., Castaldi P.J., Miller B.E., Pouwels S.D., Hacken N., Bischoff R., Klont F., Woodruff P.G., Paine R., Barr R.G., Hoidal J., Doerschuk C.M., Charbonnier J.P., Sung R., Locantore N., Yonchuk J.G., Jacobson S., Tal-Singer R., Merrill D., Bowler R.P. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) as a biomarker of COPD // Respir. Res. 2021. Vol.22, Iss.1. Article number:127. https://doi.org10.1186/s12931-021-01686-z

5. Raita Y., Zhu Z., Freishtat R.J., Fujiogi M., Liang L., Patregnani J.T., Camargo C.A., Hasegawa K. Soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and asthma: mendelian randomisation study // Pediatr. Allergy Immunol. 2021. Vol.32, Iss.5. P.1100–1103. https://doi.org10.1111/pai.13478

6. Sukkar M.B., Ullah M.A., Gan W.J., Wark P.A., Chung K.F., Hughes J.M., Armour C.L., Phipps S. RAGE: a new frontier in chronic airways disease // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol.167, Iss.6. P.1161–1176. https://doi.org10.1111/j.1476-5381.2012.01984.x

7. Davis M.D., Montpetit A.J. Exhaled breath condensate: an update // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2018. Vol.38, Iss.4. P.667–678. https://doi.org10.1016/j.iac.2018.06.002

8. Reddel H.K., Bacharier L.B., Bateman E.D., Brightling C.E., Brusselle G.G., Buhl R., Cruz A.A., Duijts L., Drazen J.M., Fitzgerald J.M., Fleming L.J., Inoue H., Ko F.W., Krishnan J.A., Levy M.L., Lin J., Mortimer K., Pitrez P.M., Sheikh A., Yorgancioglu A.A., Boulet L.P. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022. Vol.205, Iss.1. P.17–35. https://doi.org10.1164/rccm.202109-2205PP

9. Zhang F., Su X., Huang G., Xin X.-F., Cao E.H., Shi Y., Song Y. sRAGE alleviates neutrophilic asthma by blocking HMGB1/RAGE signalling in airway dendritic cells // Sci. Rep. 2017. Vol.7, Iss.1. Article number:14268. https://doi.org10.1038/s41598-017-14667-4

10. Sukkar M.B., Wood L.G., Tooze M., Simpson J.L., Mcdonald V.M., Gibson P.G., Wark P.A. Soluble RAGE is deficient in neutrophilic asthma and COPD // Eur. Respir. J. 2012. Vol.39, Iss.3. P.721–729. https://doi.org10.1183/09031936.00022011

11. Li Y., Wu R., Tian Y., Bao T., Tian Z. Fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptors for advanced glycation end products are negatively correlated in children with recurrent wheezing // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2017. Vol.35, Iss.1. P.33–37. https://doi.org10.12932/ap0746

12. Alzayadneh E.M., Al Bdour S.A., Elayeh E.R., Ababneh M.M., Al-Ani R.A., Shatanawi A., Al-Iede M., Al-Zayadneh E. Assessment of fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptor for advanced glycation end products biomarkers for jordanian asthmatic children // J. Asthma Allergy. 2023. Vol.16. P.793–811. https://doi.org10.2147/jaa.s415481

13. Hu H., Hu X., Wang Z., Gao L., Jin J., Xia J., Huang L., Li S. Clinical value of serum soluble receptor for advanced glycation end products in evaluating the condition of patients with bronchial asthma // Allergy Asthma Proc. 2023. Vol.44, Iss.4. P.258–264. https://doi.org10.2500/aap.2023.44.230027

14. Perkins T.N., Donnell M.L., Oury T.D. The axis of the receptor for advanced glycation endproducts in asthma and allergic airway disease // Allergy. 2021. Vol.76, Iss.5. P.1350–1366. https://doi.org10.1111/all.14600

15. Bui H., Keshawarz A., Hwang S.J., Yao C., Lee G.Y., Recto K., O'connor G.T., Levy D. A genomic approach identifies sRAGE as a putatively causal protein for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol.149, Iss.6. P.1992–1997. https://doi.org10.1016/j.jaci.2021.11.027

16. Renz H., Enssle K., Lauffer L., Kurrle R., Gelfand E.W. Inhibition of allergen-induced IgE and IgG1 production by soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.106, Iss.1. P.46–54. https://doi.org10.1159/000236889

17. Renz H., Bradley K., Enssle K., Loader J.E., Larsen G.L., Gelfand E.W. Prevention of the development of immediate hypersensitivity and airway hyperresponsiveness following in vivo treatment with soluble IL-4 receptor // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. Vol.109, Iss.2. P.167–176. https://doi.org10.1159/000237216

18. Henderson W.R., Emil Y., Maliszewski C.R. Soluble IL-4 receptor inhibits airway inflammation following allergen challenge in a mouse model of asthma // J. Immunol. 2000. Vol.164, Iss.2. P.1086–1095. https://doi.org10.4049/jimmunol.164.2.1086

19. Hackstein H., Hecker M., Kruse S., Bohnert A., Ober C., Deichmann K.A., Bein G. A novel polymorphism in the 5′ promoter region of the human interleukin-4 receptor α-chain gene is associated with decreased soluble interleukin-4 receptor protein levels // Immunogenetics. 2001. Vol.53, Iss.4. P.264–269. https://doi.org10.1007/s002510100324

20. Schauer U., Schmitt M., Müller S., Enssle K., Kurrle R., Sundermann U., Bender A., Wahn U., Rieger C.H. Soluble interleukin-4 receptor in atopic children // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol.108, Iss.2. P.175–182. https://doi.org10.1159/000237136

21. Fitch P.S., Brown V., Schock B.C., Ennis M., Shields M.D. Interleukin-4 and interleukin-4 soluble receptor alpha levels in bronchoalveolar lavage from children with asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. Vol.90, Iss.4. P.429– 433. https://doi.org10.1016/s1081-1206(10)61828-5