Анализ экспрессии рецепторов горького вкуса TAS2R в назальном эпителии больных бронхиальной астмой методом секвенирования нового поколения

Введение. Рецепторы горького вкуса (TAS2R) – семейство рецепторов, состоящее из 25 представителей, экспрессированных в различных органах и тканях организма. Несмотря на высокий потенциал агонистов TAS2R как лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА), работы, характеризующие экспрессию данных рецепторов при БА единичны.

Цель. Провести сравнительную характеристику полного спектра генов TAS2R, экспрессируемых в назальном эпителии здоровых лиц и больных БА, а также определить TAS2R, ассоциированные с особенностями течения заболевания.

Материалы и методы. В исследование было включено 23 больных БА (средний возраст 41,4 ± 3,15 лет) различной степени тяжести и 8 условно здоровых добровольцев (средний возраст 38,4 ± 1,67 лет). Клетки для анализа получали методом браш-биопсии из нижней носовой раковины. Экспрессию мРНК анализировали методом секвенирования нового поколения (NGS) на секвенаторе MGISEQ-200. Показатели вентиляционной функции легких определяли с помощью спирометрии. Контроль БА оценивали с помощью вопросника Asthma Control Test (ACT).

Результаты. Среди больных БА в 100% образцов определялась экспрессия TAS2R4, TAS2R5 и TAS2R20, другие наиболее часто экспрессируемые гены включали TAS2R38, TAS2R14, TAS2R19 и TAS2R31. В контрольной группе стабильно определялся только TAS2R20, реже, но более чем в половине образцов, были экспрессированы TAS2R4, TAS2R5, TAS2R14, TAS2R10 и TAS2R38. Экспрессия TAS2R9, TAS2R16 и TAS2R43 не была обнаружена ни в одном из образцов больных БА и контрольной группы. TAS2R20 был экспрессирован в 1,6 раз выше у больных БА, по сравнению с контрольной группой (FDR p = 0,07), и обратно коррелировал с контролем заболевания (ρ = -0,74, FDR p = 0,001). Экспрессия генов TAS2R4 и TAS2R5 была обратно взаимосвязана с проходимостью дыхательных путей, особенно с МОС₅₀ (FDR p = 0,04) и СОС_25-75 (FDR p = 0,01).

Заключение. Рецепторы TAS2R4, TAS2R5 и TAS2R20, отличающиеся наиболее стабильной и высокой экспрессией мРНК в назальном эпителии больных БА, представляют наибольший интерес для дальнейшего изучения. Экспрессия TAS2R20 ассоциирована с БА и возрастает по мере снижения ее контроля, а TAS2R4 и TAS2R5 в большей степени подвержены апрегуляции у лиц с более выраженной бронхиальной обструкцией.

1. Talmon M., Pollastro F., Fresu L.G. The complex journey of the calcium regulation downstream of TAS2R activation // Cells. 2022. Vol.11, Iss.22. Article number:3638. https://doi.org/10.3390/cells11223638

2. Chen J., Larson E.D., Anderson C.B., Agarwal P., Frank D.N., Kinnamon S.C., Ramakrishnan V.R. Expression of bitter taste receptors and solitary chemosensory cell markers in the human sinonasal cavity // Chem. Senses. 2019. Vol.44, Iss.7. P.483–495. https://doi.org/10.1093/chemse/bjz042

3. Shah A.S., Ben-Shahar Y., Moninger T.O., Kline J.N., Welsh M.J. Motile cilia of human airway epithelia are chemosensory // Science. 2009. Vol.325, Iss.5944. P.1131–1134. https://doi.org/10.1126/science.1173869

4. Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi // Respir. Res. 2013. Vol.14, Iss.1. Article number:134. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-134

5. Deshpande D.A., Wang W.C., McIlmoyle E.L., Robinett K.S., Schillinger R.M., An S.S., Sham J.S., Liggett S.B. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction // Nat. Med. 2010. Vol.16, Iss.11. P.1299–1304. https://doi.org/10.1038/nm.2237

6. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Iss.1. P.65–78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712

7. Lee R.J., Cohen N.A. Bitter and sweet taste receptors in the respiratory epithelium in health and disease // J. Mol. Med. (Berl). 2014. Vol.92, Iss.12. P.1235–1244. https://doi.org/10.1007/s00109-014-1222-6

8. Nayak A.P., Shah S.D., Michael J.V., Deshpande D.A. Bitter taste receptors for asthma therapeutics // Front. Physiol. 2019. Vol.10. Article number:884. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00884

9. Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa // Clin. Exp. Allergy. 2016. Vol.46, Iss.4. P.584–601. https://doi.org/10.1111/cea.12727

10. Patro R., Duggal G., Love M.I., Irizarry R.A., Kingsford C. Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression // Nat. Methods. 2017. Vol.14, Iss.4. P.417–419. https://doi.org/10.1038/nmeth.4197

11. Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Афанасьева Е.Ю., Сугайло И.Ю., Горчакова Я.Г. Взаимосвязь полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 с предрасположенностью к бронхиальной астме // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2024. Вып.92. С.8–17. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2024-92-8-17

12. Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Афанасьева Е.Ю., Конев А.В., Перельман Ю.М. Эффект полиморфизмов гена TAS2R20 на формирование бронхиальной астмы и течение заболевания // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2024. Вып.94. С.40–50. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2024-94-40-50

13. Meyerhof W., Batram C., Kuhn C., Brockhoff A., Chudoba E., Bufe B., Appendino G., Behrens M. The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors // Chem. Senses. 2010. Vol.35, Iss.2. P.157–170. https://doi.org/10.1093/chemse/bjp092

14. Kim D., An S.S., Lam H., Leahy J.W., Liggett S.B. Identification and characterization of novel bronchodilator agonists acting at human airway smooth muscle cell TAS2R5 // ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020. Vol.3, Iss.6. P.1069–1075. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00127