Эффективность применения комбинации фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина гидрохлорида в комплексном лечении пневмонии, обусловленной коронавирусной инфекцией COVID-19

Цель. Оценить клиническую эффективность и влияние на уровень сывороточного гомоцистеина применения комбинации фолиевой кислоты с цианокобаламином и пиридоксина гидрохлоридом в комплексном лечении пневмонии у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Материалы и методы. В открытое проспективное сравнительное исследование было включено 75 госпитализированных больных пневмонией, ассоциированной с инфекцией COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести, подтвержденный определением РНК SARS-CoV-2 в дыхательных путях. В основную группу вошли 28 пациентов, получавших микронутриентную терапию с применением фолиевой кислоты 30 мг в сутки, цианокобаламина и пиридоксина в комплексном лечении. В группу сравнения – 47 пациентов без дополнительной терапии. Индекс коморбидности Charlson в основной группе был 1,14 ± 0,93 баллов, в группе сравнения 0,47 ± 0,69 баллов (p ≤ 0,001). Определялась тяжесть состояния больных до и после лечения по шкалам NEWS, qSOFA, 4C Mortality, порядковой шкале ВОЗ. Выполнялась компьютерная томография (КТ) легких. Оценивались клинический анализ крови, показатели системного воспаления (сывороточное содержание С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)), гомоцистеина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности.

Результаты. В основной группе больных было достигнуто сокращение периода элиминации РНК SARS-CoV-2 до 7,2 ± 3,4 дней против 15,6 ± 6,3 дней в группе сравнения (p < 0,001). После применения микронутриентной терапии наблюдалось уменьшение тяжести заболевания при оценке по шкалам qSOFA и 4C Mortality. В основной группе было отмечено уменьшение общего объема пневмонии с 32,0 (19,8-73,0)% до 26,5 (11,8-50,8)% (p = 0,035) и объема вовлечения паренхимы легких с изменениями по типу консолидации с 9,0 (0,0-37,3)% до 2,0 (0,0-17,0)% (p = 0,027), в группе сравнения не отмечалось уменьшения общего объема вовлечения паренхимы легких, объем изменений паренхимы легких с паттерном по типу консолидации увеличивался. Указанные клинические и КТ исходы заболевания сопровождались снижением концентрации СРБ, сывороточного гомоцистеина, ЛПНП. Модели множественного линейного регрессионного анализа продемонстрировали влияние приема комбинации фолиевой кислоты с цианокобаламином и пиридоксина гидрохлоридом на сокращение периода элиминации РНК SARS-CoV-2 из дыхательных путей (коэффициент регрессии β = -8,648 ± 1,781; p < 0,001), на степень уменьшения объема вовлечения паренхимы легких с паттерном консолидации после лечения (коэффициент регрессии β = -13,492 ± 4,834; p = 0,011). Выявлена связь с уровнем ЛДГ до лечения (коэффициент регрессии β = 0,0235 ± 0,00857; p = 0,008), возрастом пациента (коэффициент регрессии β = 0,167 ± 0,0608; p = 0,008).

Заключение. Применение комбинации фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина гидрохлорида в комплексном лечении больных пневмонией, обусловленной инфекцией COVID-19, связано с сокращением периода элиминации коронавируса SARS-CоV-2 из верхних дыхательных путей, более выраженным уменьшением тяжести заболевания и объема вовлечения паренхимы легких с симптомами консолидации паренхимы легких, что сопровождается снижением уровня сывороточного гомоцистеина. 

1. Kouchek M., Aghakhani K., Memarian A. Demographic study of patients' mortality rate before and after the COVID19 outbreak: a cross-sectional study // Health Sci. Rep. 2024. Vol.7, Iss.2. Article number:e1845. https//doi.org/10.1002/hsr2.1845

2. Shestakova M.V., Vikulova O.K., Elfimova A.R., Deviatkin A.A., Dedov I.I., Mokrysheva N.G. Risk factors for COVID-19 case fatality rate in people with type 1 and type 2 diabetes mellitus: a nationwide retrospective cohort study of 235,248 patients in the Russian Federation // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol.13. Article number:909874. https//doi.org/10.3389/fendo.2022.909874

3. Жигарловский Б.А., Никитюк Н.Ф., Поступайло В.Б., Горяев А.А., Белов Е.В., Носов Н.Ю., Кармишин А.М., Круглов А.А., Борисевич И.В. Проявления Эпидемического процесса внебольничной пневмонии в период эпидемии COVID-19 на территории Российской Федерации // Медицина экстремальных ситуаций. 2021. Т.23, №1. С.18– 23. https//doi.org/10.47183/mes.2021.004

4. Hammer M.M., Sodickson A.D., Marshall A.D., Faust J.S. Prevalence of pneumonia among patients who died with COVID-19 infection in ancestral versus Omicron variant eras // Acad. Radiol. 2024. Vol.31, Iss.1. P.1–6. https//doi.org/10.1016/j.acra.2023.05.008

5. D'Agnillo F., Walters K.A., Xiao Y., Sheng Z.M., Scherler K., Park J., Gygli S., Rosas L.A., Sadtler K., Kalish H., Blatti C.A. 3rd, Zhu R., Gatzke L., Bushell C., Memoli M.J., O'Day S.J., Fischer T.D., Hammond T.C., Lee R.C., Cash J.C., Powers M.E., O'Keefe G.E., Butnor K.J., Rapkiewicz A.V., Travis W.D., Layne S.P., Kash J.C., Taubenberger J.K. Lung epithelial and endothelial damage, loss of tissue repair, inhibition of fibrinolysis, and cellular senescence in fatal COVID-19 // Sci. Transl. Med. 2021. Vol.13, Iss.620. Article number:eabj7790. https//doi.org/10.1126/scitranslmed.abj7790

6. He S., Blombäck M., Wallén H. COVID-19: not a thrombotic disease but a thromboinflammatory disease // Ups. J. Med. Sci. 2024. Vol.129. https//doi.org/10.48101/ujms.v129.9863

7. Ulloque-Badaracco J.R., Al-Kassab-Córdova A., Alarcon-Braga E.A., Hernandez-Bustamante E.A., Huayta-Cortez M.A., Cabrera-Guzmán J.C., Robles-Valcarcel P., Benites-Zapata V.A. Association of vitamin B12, folate, and homocysteine with COVID-19 severity and mortality: a systematic review and meta-analysis // SAGE Open Med. 2024. Vol.12. Article number:20503121241253957. https//doi.org/10.1177/20503121241253957

8. Цеймах И.Я., Богачев Д.Е., Шемякина И.С., Кореновский Ю.В., Мальченко Т.Д., Цеймах М.Е. Применение фолиевой кислоты для коррекции нарушений фолатного метаболизма при респираторных заболеваниях (систематический обзор) // Медицинский альянс. 2024. Т.12, №1. С.19–33. https//doi.org/10.36422/23076348-2024-12-1-19-33

9. Вохмянина Н.В., Гайковая Л.Б., Евтеева Д.А., Власов Ю.А. Гомоцистеин как предиктор тяжести течения коронавирусной инфекции: биохимическое обоснование // Лабораторная служба. 2022. Т.11, №1. С.43–50. https://doi.org/10.17116/labs20221101143

10. Shulpekova Y., Nechaev V., Kardasheva S., Sedova A., Kurbatova A., Bueverova E., Kopylov A., Malsagova K., Dlamini J.C., Ivashkin V. The concept of folic acid in health and disease // Molecules. 2021. Vol.26, Iss.12. Article number:3731. https//doi.org/10.3390/molecules26123731

11. Yang Q., He G.W. Imbalance of homocysteine and H2S: significance, mechanisms, and therapeutic promise in vascular injury // Oxid. Med. Cell. Longev. 2019. Vol.2019. Article number:7629673. https//doi.org/10.1155/2019/7629673

12. Perła-Kaján J., Twardowski T., Jakubowski H. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans // Amino Acids. 2007. Vol.32, Iss.4. P.561–572. https//doi.org/10.1007/s00726-006-0432-9

13. Bouvet M., Debarnot C., Imbert I., Selisko B., Snijder E.J., Canard B., Decroly E. In vitro reconstitution of SARS-coronavirus mRNA cap methylation // PLoS Pathog. 2010. Vol.6, Iss.4. Article number:e1000863. https//doi.org/10.1371/journal.ppat.1000863. Erratum in: PLoS Pathog. 2010. Vol.6, Iss.5. https//doi.org/10.1371/annotation/a0dde376-2eb1-4ce3-8887-d29f5ba6f162

14. Chen P., Wu M., He Y., Jiang B., He M.L. Metabolic alterations upon SARS-CoV-2 infection and potential therapeutic targets against coronavirus infection // Signal Transduct. Target. Ther. 2023. Vol.8, Iss.1. Article number:237. https//doi.org/10.1038/s41392-023-01510-8

15. Meisel E., Efros O., Bleier J., Beit Halevi T., Segal G., Rahav G., Leibowitz A., Grossman E. Folate levels in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 // Nutrients. 2021. Vol.13, Iss.3. Article number:812. https//doi.org/10.3390/nu13030812

16. Интенсивная терапия. Национальное руководство. Краткое издание в 2 томах / под ред. И.Б. Заболотских, Д.Н. Проценко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. Т. 2. 544 с. ISBN: 978-5-9704-7513-3.

17. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M., Gardner R.S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., Cleland J.G.F., Crespo-Leiro M.G., Farmakis D., Gilard M., Heymans S., Hoes A.W., Jaarsma T., Jankowska E.A., Lainscak M., Lam C.S.P., Lyon A.R., McMurray J.J.V., Mebazaa A., Mindham R., Muneretto C., Francesco Piepoli M., Price S., Rosano G.M.C, Ruschitzka F., Skibelund A.K. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // Eur. Heart. J. 2023. Vol.44, Iss.37. P.3627–3639. https//doi.org/10.1093/eurheartj/ehad195. Erratum in: Eur. Heart. J. 2024. Vol.45, Iss.1. Article number:53. https//doi.org/10.1093/eurheartj/ehad613

18. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., Federici M., Filippatos G., Grobbee D.E., Hansen T.B., Huikuri H.V., Johansson I., Jüni P., Lettino M., Marx N., Mellbin L.G., Östgren C.J., Rocca B., Roffi M., Sattar N., Seferović P.M., Sousa-Uva M., Valensi P., Wheeler D.C. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur. Heart. J. 2020. Vol.41, Iss.2. P.255–323. https//doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur. Heart. J. 2020. Vol.41, Iss.45. Article number:4317. https//doi.org/10.1093/eurheartj/ehz828

19. Кудрявцев Ю.С., Берегов М.М., Бердалин А.Б., Лелюк В.Г. Сравнение основных шкал оценки тяжести поражения легких при COVID-19 по данным компьютерной томографии и оценка их прогностической ценности // Вестник рентгенологии и радиологии. 2021. Т.102, №5. С.296–303. https://doi.org/10.20862/0042-4676-2021-102-5-296-303

20. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекционной болезни (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 18. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. URL: https://edu.rosminzdrav.ru/covid-190-for-all/#cz786

21. Dodd L.E., Follmann D., Wang J., Koenig F., Korn L.L., Schoergenhofer C., Proschan M., Hunsberger S., Bonnett T., Makowski M., Belhadi D., Wang Y., Cao B., Mentre F., Jaki T. Endpoints for randomized controlled clinical trials for COVID-19 treatments // Clin. Trials. 2020. Vol.17, Iss.5. P.472–482. https//doi.org/10.1177/1740774520939938

22. Вечорко В.И., Аверков О.В., Супонева Н.А., Пирадов М.А., Зимин А.А., Юсупова Д.Г., Зайцев А.Б., Гришин Д.В., Полехина Н.В., Наминов А.В., Ramchandani N.M., Knight S.R., Semple M.G., Harrison E.M. Валидация русскоязычной версии Шкалы оценки смертности 4С (4C Mortality Score) и прогнозирование исходов тяжелой формы COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т.11, №1(40). С.57–63. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-57-63

23. Granata V., Ianniello S., Fusco R., Urraro F., Pupo D., Magliocchetti S., Albarello F., Campioni P., Cristofaro M., Di Stefano F., Fusco N., Petrone A., Schininà V., Villanacci A., Grassi F., Grassi R., Grassi R. Quantitative analysis of residual COVID-19 lung CT features: consistency among two commercial software // J. Pers. Med. 2021. Vol.11, Iss.11. Article number:1103. https//doi.org/10.3390/jpm11111103

24. Fervers P., Fervers F., Jaiswal A., Rinneburger M., Weisthoff M., Pollmann-Schweckhorst P., Kottlors J., Carolus H., Lennartz S., Maintz D., Shahzad R., Persigehl T. Assessment of COVID-19 lung involvement on computed tomography by deep-learning-, threshold-, and human reader-based approaches-an international, multi-center comparative study // Quant. Imaging Med. Surg. 2022. Vol.12, Iss.11. P.5156–5170. https//doi.org/10.21037/qims-22-175

25. Kalan Sarı I., Keskin O., Seremet Keskin A., Elli Dağ H.Y., Harmandar O. Is homocysteine associated with the prognosis of COVID-19 pneumonia // Int. J. Clin. Pract. 2023. Vol.2023. Article number:9697871. https//doi.org/10.1155/2023/9697871

26. Shawkat Ahmed H., Noori S.H. The importance of serum homocysteine as a biomarker in diabetic and obese COVID-19 patients // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2023. Vol.69, Iss.2. P.52–59. https//doi.org/10.14715/cmb/2023.69.2.9

27. D'Alessandro A., Ciavardelli D., Pastore A., Lupisella S., Cristofaro R.C., Di Felice G., Salierno R., Infante M., De Stefano A., Onetti Muda A., Morello M., Porzio O. Contribution of vitamin D3 and thiols status to the outcome of COVID-19 disease in Italian pediatric and adult patients // Sci. Rep. 2023. Vol.13, Iss.1. Article number:2504. https//doi.org/10.1038/s41598-023-29519-7. Erratum in: Sci. Rep. 2023. Vol.13, Iss.1. Article number:4378. https//doi.org/10.1038/s41598-023-31323-2

28. Carpenè G., Negrini D., Henry B.M., Montagnana M., Lippi G. Homocysteine in coronavirus disease (COVID-19): a systematic literature review // Diagnosis (Berl). 2022. Vol.9, Iss.3. P.306–310. https//doi.org/10.1515/dx-2022-0042

29. Zhang Y., Pang Y., Xu B., Chen X., Liang S., Hu J., Luo X. Folic acid restricts SARS-CoV-2 invasion by methylating ACE2 // Front. Microbiol. 2022. Vol.13. Article number:980903. https//doi.org/10.3389/fmicb.2022.980903

30. Najafipour R., Mohammadi D., Momeni A., Moghbelinejad S. Effect of B12 and folate deficiency in hypomethylation of angiotensin I converting enzyme 2 gene and severity of disease among the acute respiratory distress syndrome patients // J. Clin. Lab. Anal. 2023. Vol.37, Iss.5. Article number:e24846. https//doi.org/10.1002/jcla.24846

31. Бойко А.Н., Шамалов Н.А., Бойко О.В., Аринина Е.Е., Лянг О.В., Дубченко Е.А., Иванов А.В., Кубатиев А.А. Первый опыт использования препарата Ангиовит в комплексном лечении острой стадии инфекции COVID19 // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020. Vol.12, №3. P.82–86. https//doi.org/10.14412/2074-27112020-3-82-86

32. Singh S., Boyd S., Schilling W.H.K, Watson J.A., Mukaka M., White N.J. The relationship between viral clearance rates and disease progression in early symptomatic COVID-19: a systematic review and meta-regression analysis // J. Antimicrob. Chemother. 2024. Vol.79, Iss.5. P.935–945. https//doi.org/10.1093/jac/dkae045

33. Wongnak P., Schilling W.H.K., Jittamala P., Boyd S., Luvira V., Siripoon T., Ngamprasertchai T., Batty E.M., Singh S., Kouhathong J., Pagornrat W., Khanthagan P., Hanboonkunupakarn B., Poovorawan K., Mayxay M., Chotivanich K., Imwong M., Pukrittayakamee S., Ashley E.A., Dondorp A.M., Day N.P.J., Teixeira M.M., Piyaphanee W., Phumratanaprapin W., White N.J., Watson J.A. Temporal changes in SARS-CoV-2 clearance kinetics and the optimal design of antiviral pharmacodynamic studies: an individual patient data meta-analysis of a randomised, controlled, adaptive platform study (PLATCOV) // Lancet Infect. Dis. 2024. Vol.24, Iss.9. P.953–963. https//doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00183-X

34. Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L., Staplin N., Brightling C., Ustianowski A., Elmahi E., Prudon B., Green C., Felton T., Chadwick D., Rege K., Fegan C., Chappell L.C., Faust S.N., Jaki T., Jeffery K., Montgomery A., Rowan K., Juszczak E., Baillie J.K., Haynes R., Landray M.J. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol.384, Iss.8. P.693–704. https//doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

35. Arfijanto M.V., Asmarawati T.P., Bramantono B., Rusli M., Rachman B.E., Mahdi B.A., Nasronudin N., Hadi U. Duration of SARS-CoV-2 RNA shedding is significantly influenced by disease severity, bilateral pulmonary infiltrates, antibiotic treatment, and diabetic status: consideration for isolation period // Pathophysiology. 2023. Vol.30, Iss.2. P.186–198. https//doi.org/10.3390/pathophysiology30020016

36. Elias K.M., Khan S.R., Stadler E., Schlub T.E., Cromer D., Polizzotto M.N., Kent S.J., Turner T., Davenport M.P., Khoury D.S. Viral clearance as a surrogate of clinical efficacy for COVID-19 therapies in outpatients: a systematic review and meta-analysis // Lancet Microbe. 2024. Vol.5, Iss.5. Article number:e459-e467. https//doi.org/10.1016/S26665247(23)00398-1

37. Babar M., Jamil H., Mehta N., Moutwakil A., Duong T.Q. Short- and long-term chest-CT findings after recovery from COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Diagnostics (Basel). 2024. Vol.14, Iss.6. Article number:621. https//doi.org/10.3390/diagnostics14060621

38. Тюрин И.Е., Струтынская А.Д. Визуализация изменений в легких при коронавирусной инфекции (обзор литературы и собственные данные) // Пульмонология. 2020. Т.30, №5. С.658–670. https//doi.org/10.18093/08690189-2020-30-5-658-670

39. Saeed G.A., Gaba W., Shah A., Al Helali A.A., Raidullah E., Al Ali A.B., Elghazali M., Ahmed D.Y., Al Kaabi S.G., Almazrouei S. Correlation between chest CT severity scores and the clinical parameters of adult patients with COVID-19 pneumonia // Radiol. Res. Pract. 2021. Vol.2021. Article number:6697677. https//doi.org/10.1155/2021/6697677