ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА TRPM8 КАК НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Наряду с хронической обструктивной болезнью легких, бронхиальная астма (БА) так же может сопровождаться необратимым снижением функции легких. Известно, что среди прочих причин данного явления, определенную роль может играть генетическая предрасположенность. Целью исследования было изучить эффект полиморфизма rs11562975 гена TRPM8 на функцию легких у больных БА. Обследовано 285 больных неконтролируемой персистирующей БА легкой и средней степени. Всем больным была выполнена стандартная спирометрия исходно и через 15 минут после ингаляции бронхолитика фенотерола. Полиморфизм rs11562975 был генотипирован с помощью LATE-ПЦР. Установлено, что полиморфизм значимо взаимосвязан с рядом параметров функции внешнего дыхания, в том числе индексом Тиффно (ИТ). Носительство генотипов GC и CC сопровождается сниженными значениями как пре-, так и постбронходилатационного ИТ. При этом частота генотипов GС+СC достоверно выше среди больных с ИТ<70% исходно, и среди пациентов с ИТ<80% после действия бронхолитика. Все ассоциации полиморфизма с ИТ значимы независимо от пола, возраста, индекса массы тела, длительности заболевания, возраста начала заболевания, индекса курильщика и холодовой гиперреактивности дыхательных путей. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальном наличии TRPM8-зависимого компонента патогенеза БА.

бронхиальная астма, холодовые рецепторы, генетический полиморфизм, функция внешнего дыхания, бронхиальная обструкция

1. Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Котова О.О., Приходько А.Г., Колосов В.П. Полиморфизм гена TRPM8 и курение как факторы формирования тяжелой бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2017. Вып.65. С.24-30. doi: 10.12737/article_59acaae9dad902.64338769

2. Bai T.R., Vonk J.M., Postma D.S., Boezen H.M. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma // Eur. Respir. J. 2007. Vol.30, №3. P.452-456.

3. Barton S.J., Koppelman G.H., Vonk J.M., Browning C.A., Nolte I.M., Stewart C.E., Bainbridge S., Mutch S., Rose-Zerilli M.J., Postma D.S., Maniatis N., Henry A.P., Hall I.P., Holgate S.T., Tighe P., Holloway J.W., Sayers I. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol.123, №6. P.1391-1400.

4. de Marco R., Marcon A., Jarvis D., Accordini S., Bugiani M., Cazzoletti L., Cerveri I., Corsico A., Gislason D., Gulsvik A., Jõgi R., Martínez-Moratalla J., Pin I., Janson C.; ECRHS Therapy Group. Inhaled steroids are associated with reduced lung function decline in subjects with asthma with elevated total IgE // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol.119, №3. P.611-617.

5. Dijkstra A., Howard T.D., Vonk J.M., Ampleford E.J., Lange L.A., Bleecker E.R., Meyers D.A., Postma D.S.Estrogen receptor 1 polymorphisms are associated with airway hyperresponsiveness and lung function decline, particularly in female subjects with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol.117, №3. P.604-611.

6. Dijkstra A., Vonk J.M., Jongepier H., Koppelman G.H., Schouten J.P., ten Hacken N.H., Timens W., Postma D.S. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex // Thorax. 2006. Vol.61, №2. P.105-110.

7. Fernández J.A., Skryma R., Bidaux G., Magleby K.L., Scholfield C.N., McGeown J.G., Prevarskaya N., Zholos A.V. Short isoforms of the cold receptor TRPM8 inhibit channel gating by mimicking heat action rather than chemical inhibitors // J. Biol. Chem. 2012. Vol.287, №5. P.2963-2970.

8. Fujita T., Liu Y., Higashitsuji H., Itoh K., Shibasaki K., Fujita J., Nishiyama H. Involvement of TRPV3 and TRPM8 ion channel proteins in induction of mammalian cold-inducible proteins // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. Vol.495, №1. P.935-940.

9. Guerra S., Sherrill D.L., Kurzius-Spencer M., Venker C., Halonen M., Quan S.F., Martinez F.D. The course of persistent airflow limitation in subjects with and without asthma // Respir. Med. 2008. Vol.102, №10. P.1473-1482.

10. Imboden M., Bouzigon E., Curjuric I., Ramasamy A., Kumar A., Hancock D.B., Wilk J.B., Vonk J.M., Thun G.A., Siroux V., Nadif R., and other authors Genome-wide association study of lung function decline in adults with and without asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol.129, №5. P.1218-1228.

11. Jongepier H., Boezen H.M., Dijkstra A., Howard T.D., Vonk J.M., Koppelman G.H., Zheng S.L., Meyers D.A., Bleecker E.R., Postma D.S. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol.34, №5. P.757-760.

12. Lange P., Parner J., Vestbo J., Schnohr P., Jensen G. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma // N. Engl. J. Med. 1998. Vol.339, №17. P.1194-1200.

13. Lee J.H., Haselkorn T., Borish L., Rasouliyan L., Chipps B.E., Wenzel S.E. Risk factors associated with persistent airflow limitation in severe or difficult-to-treat asthma: insights from the TENOR study // Chest. 2007. Vol.132, №6. P.1882-1889.

14. Li X., Hawkins G.A., Ampleford E.J., Moore W.C., Li H., Hastie A.T., Howard T.D., Boushey H.A., Busse W.W., Calhoun W.J., Castro M., Erzurum S.C., Israel E., Lemanske R.F. Jr., Szefler S.J., Wasserman S.I., Wenzel S.E., Peters S.P., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genome-wide association study identifies TH1 pathway genes associated with lung function in asthmatic patients // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol.132, №2. P.313-320.

15. Liu H., Liu Q., Hua L., Pan J. Inhibition of transient receptor potential melastatin 8 alleviates airway inflammation and remodeling in a murine model of asthma with cold air stimulus // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2018. Vol.50, №5. P.499-506.

16. Loren M.L., Leung P.K., Cooley R.L., Chai H., Bell T.D., Buck V.M. Irreversibility of obstructive changes in severe asthma in childhood // Chest. 1978. Vol.74, №2. P.126-129.

17. Panizza J.A., James A.L., Ryan G., de Klerk N., Finucane K.E. Mortality and airflow obstruction in asthma: a 17-year follow-up study // Intern. Med. J. 2006. Vol.36, №12. P.773-780.

18. ten Brinke A. Risk factors associated with irreversible airflow limitation in asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol.8, №1. P.63-69.

19. ten Brinke A., Zwinderman A.H., Sterk P.J., Rabe K.F., Bel E.H. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol.164, №5. P.744-748.

20. Vonk J.M., Jongepier H., Panhuysen C.I., Schouten J.P., Bleecker E.R., Postma D.S. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up // Thorax. 2003. Vol.58, №4. P.322-327.

21. Gassan D.A., Naumov D.E., Kotova O.O., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. TRPM8 gene polymorphism and smoking as the factors of severe bronchial obstruction in patients with asthma. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ 2017; 65:24-30 (in Russian). doi: 10.12737/article_59acaae9dad902.64338769

22. Bai T.R., Vonk J.M., Postma D.S., Boezen H.M. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur. Respir. J. 2007; 30(3):452-456.

23. Barton S.J., Koppelman G.H., Vonk J.M., Browning C.A., Nolte I.M., Stewart C.E., Bainbridge S., Mutch S., Rose-Zerilli M.J., Postma D.S., Maniatis N., Henry A.P., Hall I.P., Holgate S.T., Tighe P., Holloway J.W., Sayers I. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123(6):1391-1400.

24. de Marco R., Marcon A., Jarvis D., Accordini S., Bugiani M., Cazzoletti L., Cerveri I., Corsico A., Gislason D., Gulsvik A., Jõgi R., Martínez-Moratalla J., Pin I., Janson C.; ECRHS Therapy Group. Inhaled steroids are associated with reduced lung function decline in subjects with asthma with elevated total IgE. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(3):611-617.

25. Dijkstra A., Howard T.D., Vonk J.M., Ampleford E.J., Lange L.A., Bleecker E.R., Meyers D.A., Postma D.S.Estrogen receptor 1 polymorphisms are associated with airway hyperresponsiveness and lung function decline, particularly in female subjects with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117(3):604-611.

26. Dijkstra A., Vonk J.M., Jongepier H., Koppelman G.H., Schouten J.P., ten Hacken N.H., Timens W., Postma D.S. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006; 61(2): 105-110.

27. Fernández J.A., Skryma R., Bidaux G., Magleby K.L., Scholfield C.N., McGeown J.G., Prevarskaya N., Zholos A.V. Short isoforms of the cold receptor TRPM8 inhibit channel gating by mimicking heat action rather than chemical inhibitors. J. Biol. Chem. 2012; 287(5):2963-2970.

28. Fujita T., Liu Y., Higashitsuji H., Itoh K., Shibasaki K., Fujita J., Nishiyama H. Involvement of TRPV3 and TRPM8 ion channel proteins in induction of mammalian cold-inducible proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 495(1):935-940.

29. Guerra S., Sherrill D.L., Kurzius-Spencer M., Venker C., Halonen M., Quan S.F., Martinez F.D. The course of persistent airflow limitation in subjects with and without asthma. Respir. Med. 2008; 102(10):1473-1482.

30. Imboden M., Bouzigon E., Curjuric I., Ramasamy A., Kumar A., Hancock D.B., Wilk J.B., Vonk J.M., Thun G.A., Siroux V., Nadif R.,and other authors Genome-wide association study of lung function decline in adults with and without asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(5):1218-1228.

31. Jongepier H., Boezen H.M., Dijkstra A., Howard T.D., Vonk J.M., Koppelman G.H., Zheng S.L., Meyers D.A., Bleecker E.R., Postma D.S. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma. Clin. Exp. Allergy 2004; 34(5):757-760.

32. Lange P., Parner J., Vestbo J., Schnohr P., Jensen G. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N. Engl. J. Med. 1998; 339(17):1194-1200.

33. Lee J.H., Haselkorn T., Borish L., Rasouliyan L., Chipps B.E., Wenzel S.E. Risk factors associated with persistent airflow limitation in severe or difficult-to-treat asthma: insights from the TENOR study. Chest 2007; 132(6):1882-1889.

34. Li X., Hawkins G.A., Ampleford E.J., Moore W.C., Li H., Hastie A.T., Howard T.D., Boushey H.A., Busse W.W., Calhoun W.J., Castro M., Erzurum S.C., Israel E., Lemanske R.F. Jr., Szefler S.J., Wasserman S.I., Wenzel S.E., Peters S.P., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genome-wide association study identifies TH1 pathway genes associated with lung function in asthmatic patients. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132(2):313-320.

35. Liu H., Liu Q., Hua L., Pan J. Inhibition of transient receptor potential melastatin 8 alleviates airway inflammation and remodeling in a murine model of asthma with cold air stimulus. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 2018; 50(5):499-506.

36. Loren M.L., Leung P.K., Cooley R.L., Chai H., Bell T.D., Buck V.M. Irreversibility of obstructive changes in severe asthma in childhood. Chest 1978; 74(2):126-129.

37. Panizza J.A., James A.L., Ryan G., de Klerk N., Finucane K.E. Mortality and airflow obstruction in asthma: a 17-year follow-up study. Intern. Med. J. 2006: 36(12):773-780.

38. ten Brinke A. Risk factors associated with irreversible airflow limitation in asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008; 8(1):63-69.

39. ten Brinke A., Zwinderman A.H., Sterk P.J., Rabe K.F., Bel E.H. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164(5):744-748.

40. Vonk J.M., Jongepier H., Panhuysen C.I., Schouten J.P., Bleecker E.R., Postma D.S. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up. Thorax 2003; 58(4):322-327.