РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ГАМКЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ СИНДРОМА ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА У БОЛЬНЫХ БРОНХАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о потенциальной роли гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), как тормозного медиатора центральной нервной системы, в патогенезе синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) - распространенного нарушения, часто сопутствующего бронхиальной астме (БА). Целью исследования было изучить возможную роль полиморфизмов некоторых генов ГАМКергической системы в формировании СОАС у больных БА. У 184 больных БА был выполнен ночной кардиореспираторный мониторинг для диагностики СОАС, а также проведено спирометрическое исследование с оценкой реактивности дыхательных путей на бронхолитик фенотерол. Методом LATE-ПЦР были генотипированы полиморфизмы генов GAD1 , GAD2 , GABBR1 и GABBR2 (всего 15 полиморфизмов). При ассоциативном анализе с наличием СОАС значимые результаты были получены для полиморфизма rs3749034 гена GAD1 и rs35400353 гена GABBR2 . Полиморфизм rs3749034 существенно влиял на наличие СОАС у мужчин, что сопровождалось преобладанием генотипа CC среди больных СОАС, тогда как генотипы CT+TT чаще встречались у больных без СОАС (ОШ 3,9 95%ДИ [1,36-11,67], p=0,01). При анализе в общей выборке полиморфизм GAD1 rs3749034 являлся независимым фактором, увеличивающим вероятность наличия СОАС, после коррекции на значимые конфаундеры (ОШ 1,9 95%ДИ [1,23-3,15], p=0,005). Полиморфизм rs35400353 также был ассоциирован с СОАС после коррекции на конфаундеры, хотя его взаимосвязь была менее значимой (ОШ 1,5 95%ДИ [1,1-2,3], p=0,04). Для обоих полиморфизмов отмечалась тенденция к взаимосвязи с гиперреактивностью дыхательных путей на бронхолитик: для rs3749034 - в случае CT+TT генотипов, для rs35400353 - в случае DD генотипа. Полиморфизм rs3749034 также влиял на показатели вентиляционной функции легких. При условии дополнительной верификации результатов, выявленные генетические полиморфизмы могут быть использованы для индивидуального прогнозирования риска СОАС, а также разработки персонализированных подходов в терапии БА с использованием ГАМК.

синдром обструктивного апноэ сна, бронхиальная астма, генетический полиморфизм, гамма-аминомасляная кислота, гиперреактивность дыхательных путей

1. Al Lawati N.M., Patel S.R., Ayas N.T. Epidemiology, risk factors, and consequences of obstructive sleep apnea and short sleep duration // Prog. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol.51, №4. P.285-293. doi: 10.1016/j.pcad.2008.08.001

2. Alkhalil M., Schulman E.S., Getsy J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: the role of continuous positive airway pressure treatment // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008. Vol.101, №4. P.350-357. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60309-2

3. de Paula L.K., Alvim R.O., Pedrosa R.P., Horimoto A.R., Krieger J.E., Oliveira C.M., Pereira A.C., Lorenzi-Filho G. Heritability of OSA in a rural population // Chest. 2016. Vol.149, №1. P.92-97. doi: 10.1378/chest.15-0843

4. Dicpinigaitis P.V., Nierman D.M., Miller A. Baclofen-induced bronchoconstriction // Ann. Pharmacother. 1993. Vol.27, №7-8. P.883-884.

5. Dicpinigaitis P.V. Effect of the GABA-agonist baclofen on bronchial responsiveness in asthmatics // Pulm. Pharmacol. Ther. 1999. Vol.12, №4. P.257-260.

6. Dimić D., Timotijevic L., Nikolic I., Zdravkovic A., Nikcevic L., Dimic N., Simeunovic I. Effects of GABA on lung function in asthmatics after methacholine inhalation // Eur. Respir. J. 2017. Vol.50. PA3574. doi: 10.1183/1393003.congress-2017.PA3574

7. Finnimore A.J., Roebuck M., Sajkov D., McEvoy R.D. The effects of the GABA agonist, baclofen, on sleep and breathing // Eur. Respir. J. 1995. Vol.8, №2. P.230-234.

8. Kheirandish-Gozal L., McManus C.J.T., Kellermann G.H., Samiei A., Gozal D. Urinary neurotransmitters are selectively altered in children with obstructive sleep apnea and predict cognitive morbidity // Chest. 2013. Vol.143, №6. P.1576-1583. doi: 10.1378/chest.12-2606

9. Kong D.L., Qin Z., Shen H., Jin H.Y., Wang W., Wang Z.F. Association of obstructive sleep apnea with asthma: a meta-analysis // Sci. Rep. 2017. Vol.7, №1. P.4088. doi: 10.1038/s41598-017-04446-6

10. Lett T.A., Kennedy J.L., Radhu N., Dominguez L.G., Chakravarty M.M., Nazeri A., Farzan F., Walter H., Heinz A., Mulsant B.H., Daskalakis Z.J., Voineskos A.N. Prefrontal white matter structure mediates the influence of GAD1 on working memory // Neuropsychopharmacology. 2016. Vol.41, №9. P.2224-2231. doi: 10.1038/npp.2016.14

11. Li Z., Tang T., Du J., Wu W., Zhou X., Qin G. Association between single nucleotide polymorphisms in gamma-aminobutyric acid B receptor, insulin receptor substrate-1, and hypocretin neuropeptide precursor genes and susceptibility to obstructive sleep apnea hypopnea syndrome in a Chinese Han population // Med. Princ. Pract. 2016. Vol.25, №6. P.517-524.

12. Piovezan R.D., Kase C., Moizinho R., Tufik S., Poyares D. Gabapentin acutely increases the apnea-hypopnea index in older men: data from a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Sleep Res. 2017. Vol.26, №2. P.166-170. doi: 10.1111/jsr.12495

13. Redline S., Tishler P.V. The genetics of sleep apnea // Sleep Med. Rev. 2000. Vol.4, №6. P.583-602.

14. Sanchez J.A., Pierce K.E., Rice J.E., Wangh L.J. Linear-after-the-exponential (LATE)-PCR: an advanced method of asymmetric PCR and its uses in quantitative real-time analysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol.101, №7. P.1933-1938.

15. Senaratna C.V., Perret J.L., Lodge C.J., Lowe A.J., Campbell B.E., Matheson M.C., Hamilton G.S., Dharmage S.C. Prevalence of obstructive sleep apnea in the general population: A systematic review // Sleep Med. Rev. 2017. Vol.34. P.70-81. doi: 10.1016/j.smrv.2016.07.002

16. Sheludko E., Naumov D., Kotova O., Perelman J., Kolosov V. Evidence of association between GABBR2 gene polymorphism and obstructive sleep apnea syndrome in asthma patients // Respirology. 2017. Vol.22, Suppl.3. P.37.

17. Taillé C., Rouvel-Tallec A., Stoica M., Danel C., Dehoux M., Marin-Esteban V., Pretolani M., Aubier M., d'Ortho M.P. Obstructive sleep apnoea modulates airway inflammation and remodelling in severe asthma // PLoS One. 2016. Vol.11, №3. e0150042. doi: 10.1371/journal.pone.0150042

18. Teodorescu M., Polomis D.A., Hall S.V., Teodorescu M.C., Gangnon R.E., Peterson A.G., Xie A., Sorkness C.A., Jarjour N.N. Association of obstructive sleep apnea risk with asthma control in adults // Chest. 2010. Vol.138, №3. P.543-550. doi: 10.1378/chest.09-3066

19. Weber H., Scholz C.J., Domschke K., Baumann C., Klauke B., Jacob C.P., Maier W., Fritze J., Bandelow B., Zwanzger P.M., Lang T., Fehm L., Ströhle A., Hamm A., Gerlach A.L., Alpers G.W., Kircher T., Wittchen H.U., Arolt V., Pauli P., Deckert J., Reif A. Gender differences in associations of glutamate decarboxylase 1 gene (GAD1) variants with panic disorder // PLoS One. 2012. Vol.7, №5. e37651. doi: 10.1371/journal.pone.0037651

20. Al Lawati N.M., Patel S.R., Ayas N.T. Epidemiology, risk factors, and consequences of obstructive sleep apnea and short sleep duration. Prog. Cardiovasc. Dis. 2009; 51(4):285-293. doi: 10.1016/j.pcad.2008.08.001

21. Alkhalil M., Schulman E.S., Getsy J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: the role of continuous positive airway pressure treatment. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008; 101(4):350-357. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60309-2

22. de Paula L.K., Alvim R.O., Pedrosa R.P., Horimoto A.R., Krieger J.E., Oliveira C.M., Pereira A.C., Lorenzi-Filho G. Heritability of OSA in a rural population. Chest 2016; 149(1):92-97. doi: 10.1378/chest.15-0843

23. Dicpinigaitis P.V., Nierman D.M., Miller A. Baclofen-induced bronchoconstriction. Ann. Pharmacother. 1993; 27(7-8):883-884.

24. Dicpinigaitis P.V. Effect of the GABA-agonist baclofen on bronchial responsiveness in asthmatics. Pulm. Pharmacol. Ther. 1999; 12(4):257-260.

25. Dimić D., Timotijevic L., Nikolic I., Zdravkovic A., Nikcevic L., Dimic N., Simeunovic I. Effects of GABA on lung function in asthmatics after methacholine inhalation. Eur. Respir. J. 2017; 50:PA3574. doi: 10.1183/1393003.congress-2017.PA3574

26. Finnimore A.J., Roebuck M., Sajkov D., McEvoy R.D. The effects of the GABA agonist, baclofen, on sleep and breathing. Eur. Respir. J. 1995; 8(2):230-234.

27. Kheirandish-Gozal L., McManus C.J.T., Kellermann G.H., Samiei A., Gozal D. Urinary neurotransmitters are selectively altered in children with obstructive sleep apnea and predict cognitive morbidity. Chest 2013; 143(6):1576-1583. doi: 10.1378/chest.12-2606

28. Kong D.L., Qin Z., Shen H., Jin H.Y., Wang W., Wang Z.F. Association of obstructive sleep apnea with asthma: a meta-analysis. Sci. Rep. 2017; 7(1):4088. doi: 10.1038/s41598-017-04446-6

29. Lett T.A., Kennedy J.L., Radhu N., Dominguez L.G., Chakravarty M.M., Nazeri A., Farzan F., Walter H., Heinz A., Mulsant B.H., Daskalakis Z.J., Voineskos A.N. Prefrontal white matter structure mediates the influence of GAD1 on working memory. Neuropsychopharmacology 2016; 41(9):2224-2231. doi: 10.1038/npp.2016.14

30. Li Z., Tang T., Du J., Wu W., Zhou X., Qin G. Association between single nucleotide polymorphisms in gamma-aminobutyric acid B receptor, insulin receptor substrate-1, and hypocretin neuropeptide precursor genes and susceptibility to obstructive sleep apnea hypopnea syndrome in a Chinese Han population. Med. Princ. Pract. 2016; 25(6):517-524.

31. Piovezan R.D., Kase C., Moizinho R., Tufik S., Poyares D. Gabapentin acutely increases the apnea-hypopnea index in older men: data from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Sleep Res. 2017; 26(2):166-170. doi: 10.1111/jsr.12495

32. Redline S., Tishler P.V. The genetics of sleep apnea. Sleep Med. Rev. 2000; 4(6):583-602.

33. Sanchez J.A., Pierce K.E., Rice J.E., Wangh L.J. Linear-after-the-exponential (LATE)-PCR: an advanced method of asymmetric PCR and its uses in quantitative real-time analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101(7):1933-1938.

34. Senaratna C.V., Perret J.L., Lodge C.J., Lowe A.J., Campbell B.E., Matheson M.C., Hamilton G.S., Dharmage S.C. Prevalence of obstructive sleep apnea in the general population: A systematic review. Sleep Med. Rev. 2017; 34:70-81. doi: 10.1016/j.smrv.2016.07.002

35. Sheludko E., Naumov D., Kotova O., Perelman J., Kolosov V. Evidence of association between GABBR2 gene polymorphism and obstructive sleep apnea syndrome in asthma patients. Respirology. 2017; 22(Suppl.3):37.

36. Taillé C., Rouvel-Tallec A., Stoica M., Danel C., Dehoux M., Marin-Esteban V., Pretolani M., Aubier M., d'Ortho M.P. Obstructive sleep apnoea modulates airway inflammation and remodelling in severe asthma. PLoS One 2016; 11(3):e0150042. doi: 10.1371/journal.pone.0150042

37. Teodorescu M., Polomis D.A., Hall S.V., Teodorescu M.C., Gangnon R.E., Peterson A.G., Xie A., Sorkness C.A., Jarjour N.N. Association of obstructive sleep apnea risk with asthma control in adults. Chest 2010; 138(3):543-550. doi: 10.1378/chest.09-3066

38. Weber H., Scholz C.J., Domschke K., Baumann C., Klauke B., Jacob C.P., Maier W., Fritze J., Bandelow B., Zwanzger P.M., Lang T., Fehm L., Ströhle A., Hamm A., Gerlach A.L., Alpers G.W., Kircher T., Wittchen H.U., Arolt V., Pauli P., Deckert J., Reif A. Gender differences in associations of glutamate decarboxylase 1 gene (GAD1) variants with panic disorder. PLoS One 2012; 7(5):e37651. doi: 10.1371/journal.pone.0037651