Клеточное воспаление и профиль цитокинов бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

Цель. Изучение взаимосвязи структуры воспалительно-клеточного паттерна и профиля цитокинов дыхательных путей с характером их изменений в ответ на острое холодовое воздействие при бронхиальной астме (БА).

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 42 больных, наблюдавшихся с диагнозом перси-стирующей БА легкой и среднетяжелой формы. Все больные получали лечение ингаляционными глюкокортикостероидами. Комплексное исследование включало оценку контроля астмы, функции внешнего дыхания до и после проведения 3-минутной пробы изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ), анализ индуцированной и спонтанно продуцируемой мокроты с определением цитоза, клеточного состава и концентрации IL-1b, IL-8, TNFα, IL-13, IL-18, IL-5, IL-10 исходно и после пробы ИГХВ.

Результаты. По результатам ответа на пробу ИГХВ больные были распределены в две группы: 1 группа (n=20) с отсутствием реакции на ИГХВ, 2 группа (n=22) с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) (ДОФВ₁=-4,2±1,2 и -15,3±1,7%, соответственно, р=0,001). Больные были сопоставимы по уровню контроля астмы (АСТ 19,6±1,4 и 19,1±1,3 баллов, соответственно, р>0,05) и функции внешнего дыхания (ОФВ₁ 94,1±3,1 и 101,2±3,9% долж., соответственно, р>0,05). При анализе цитограмм мокроты больные обеих групп характеризовались смешанным паттерном бронхиального воспаления с многочисленным пулом эозинофилов (4,65±1,49 и 7,0±2,0%, соответственно, р>0,05) и нейтрофилов (57,0±2,18 и 52,2±2,96%, соответственно, р>0,05). В ответ на пробу ИГХВ во 2 группе наблюдалось увеличение цитоза (на 0,04±0,21 и 0,94±0,23 клеток/мкл, соответственно, р<0,01), в обеих группах снижалось число клеток бронхиального эпителия (на 2,94±1,27 и 2,76±1,44%, соответственно, р>0,05). У больных 2 группы найдена тесная связь между базовым содержанием эпителиоцитов мокроты и ОФВ₁/ЖЕЛ (r=-0,57; р=0,009); СОС25 75 (r=-0,47; р=0,048), а также между числом макрофагов и нейтрофилов (r=-0,86; р=0,000001), свидетельствующая о доминирующей роли нейтрофилов в реализации ХГДП. Под влиянием холодового триггера во 2 группе, по отношению к первой, регистрировалось значимое повышение уровня TNFa, концентраций IL-1b и IL-8. В общей группе больных выявлена тесная корреляция между уровнем контроля болезни (АСТ) и изменениями в концентрации IL-1b после пробы ИГХВ (r=-0,34; р=0,043), а также между исходной концентрацией TNFα в мокроте больных и выраженностью бронхоконстрикторной реакции на вдыхание холодного воздуха (r=0,35; р=0,036).

Заключение. Высказано предположение о нейтрофильном пуле бронхов больных с ХГДП как критическом факторе развития дисбаланса в системе регулирующих бронхоспазм цитокинов Th2 и Th1 типов. В качестве дополнительного фактора стимуляции Th1 профиля цитокинов рассмотрены бронхиальные эпителиоциты, уменьшение количества которых обусловлено деструкцией, опосредующей высвобождение из клеток провоспалительных медиаторов.

1. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта и современные подходы к антиоксидантной терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. №1. С.34-38.

2. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. Т.22, №1. С.5-10. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-1-5-10

3. Маянский А.Н., Маянский Н.А, Заславская М.И. Нуклеарный фактор-kB и воспаление // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №2. С.3-9.

4. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Деев И.А., Селиванова П.А., Федосенко С.В., Кириллова Н.А. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2013. №2. С.24-32.

5. Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Ушакова Е.В. Особенности цито-кинового профиля индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой при холодовом воздействии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.72. С.8-15. doi: 10.12737/article_5d09d1aff1f5f6.43795360

6. Kiwamoto T., Ishii Y., Morishima Y., Yoh K., Maeda A., Ishizaki K., Iizuka T., Hegab A.E., Matsuno Y., Homma S., Nomura A., Sakamoto T., Takahashi S., Sekizawa K. Transcription factors T-bet and GATA-3 regulate development of airway remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol.174, №2. Р.142-151. doi: 10.1164/rccm.200601-079oc

7. Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J., Guo L., Paul W.E. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors // Cell Res. 2006. Vol.16, №1. Р.3-10. doi: 10.1038/sj.cr.7310002

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2018 update). URL: www.ginasthma.org

9. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука; 2011. 204 с.

10. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. P.1415-1422. doi: 10.2174/092986711795328337

11. Пирогов А.Б., Гассан Д.А., Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Деструкция эпителия бронхов у больных тяжелой бронхиальной астмой при различных паттернах воспаления и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Терапевтический архив. 2019. Т.91, №3. С.31-35. doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091

12. Pirogov A.B., Zinov’ev S.V., Perelman J.M., Prikhodko A.G., Kolosov V.P. Destructive-cytolytic activity of bronchial epithelium and its influence on the development of cold airway hyperresponsiveness in patients with asthma // Re-spirology. 2017. Vol.22, Suppl.3. P.172-172. doi: 10.1111/resp.13207_228

13. Конищева А.Ю., Гервазиева В.Б., Лаврентьева Е.Е. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме // Пульмонология. 2012. Т.22, №5. С.85-91. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-92-98

14. Hashimoto S., Matsumoto K., Gon Y., Takahashi N. Update on airway inflammation and remodeling in asthma // Allergy Clin. Immunol. Int. 2007. Vol.19, №5. Р.178-174. doi:10.1027/0838-1925.19.5.178

15. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, №5. Р1028-1036. doi: 10.1016/j.jaci.2010.02.008

16. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections // Clin. Mol. Allergy. 2006. Vol.4, №2. doi: 10.1186/1476-7961-4-2

17. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. Р.86-93. doi: 10.1378/chest.11-1838

18. Маянский А.Н. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №3. С.3-13.

19. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. №6. С.5-8.

20. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. Т.21, №5. С.11-17.

21. Sheller J. R., Polosukhin V.V., Mitchell D., Cheng D.-S., Stokes Peebles R., Blackwell T.S. NF-kB induction in airway epithelium increases lung inflammation in allergen challenged mice // Exp. Lung Res. 2009. Vol.35, №10. Р.883-895. doi: 10.3109/01902140903019710

22. Wei L., Sandbulte M.R., Thomas P. G., Webby R. J., Homayouni R., Pfeffer L. M. NFkappa B negatively regulates interferon-induced gene expression and anti-influenza activity // J. Biol. Chem. 2006. Vol.281, №17. Р. 11678-11684. doi: 10.1074/jbc.m513286200

23. Pantano C., Ather J.L., Alcorn J.F., Poynter M.E., Brown A.L., Guala A.S., Beuschel S.L., Allen G.B., Whittaker L.A., Bevelander M., Irvin C.G., Janssen-Heininger Y.M. Nuclear factor-kappaB activation in airway epithelium induces inflammation and hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol.177, №9. Р.959-969. doi: 10.1164/rccm.200707-1096oc

24. Соловьева И.А., Собко Е.А., Крапошина А.Ю., Демко И.В., Салмина А.Б. Современные представления о роли CD38 в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 2013. Т.23, №5. С.81-84. doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-5-81-84

25. Tirumurugaan K.G., Kang B.N., Panettieri R.A., Foster D.N., Walseth T.F., Kannan M.S. Regulation of the cd38 promoter in human airway smooth muscle cells by TNF-alpha and dexamethasone // Respir. Res. 2008. Vol.9:26. doi: 10.1186/1465-9921-9-26

26. Shore S.A., Moore P.E. Effects of cytokines on contractile and dilator responses of airway smooth muscle // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. Vol.29, №10. Р.859-866. doi: 10.1046/j.1440-1681.2002.03756.x

27. Scalzo-Inguanti K., Plebanski M. CD38 identifies a hypo-proliferative IL-13-secreting CD4+ T-cell subset that does not fit into existing naive and memory phenotype paradigms // Eur. J. Immunol. 2011. Vol.41, №5. Р.1298-1308. doi: 10.1002/eji.201040726

28. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология. 2005. Т.7, №4. С.355-364.

29. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu // Cytokine Growth Factor Rev. 2001. Vol.12, №1. P.53-72. doi: 10.1016/s1359-6101(00)00015-0

30. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. №5. С.4-7.

31. Иванчук И.И., Огородова Л.М., Сазонов Э.А., Кобякова О.С., Попова И.С., Копьева А.П. Влияние рекомбинантного интерлейкина-5 на апоптотическую гибель эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2004. Т.6, №1-2. С.117-120.

32. Oh J.W., Seroogy C.M., Meyer E.H., Akbari O., Berry G., Fathman C.G., Dekruyff R.H., Umetsu D.T. CD4 T-helper cells engineered to produce IL-10 prevent allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110, №3. Р.460-468. doi: 10.1067/mai.2002.127512