Коагулопатия при интоксикации родентицидами – антагонистами витамина К

Обзор литературы посвящен отравлениям родентицидами (РДЦ), содержащими непрямые антикоагулянты – антагонисты витамина К (АВК). В работе охарактеризованы основные группы антикоагулянтов, которые используются в таких препаратах, описан механизм их действия. Авторы провели анализ значительного количества зарубежных и отечественных литературных источников по отравлению РДЦ данной группы. Сделано заключение, что интоксикация АВК встречаются гораздо реже, чем другими РДЦ: в основном это случайный прием препаратов, большинство пострадавших – дети. Употребление РДЦ-АВК психиатрическими пациентами и криминальные случаи встречаются нечасто. Анализ литературы показал, что подавляющее число отравлений происходит при употреблении АВК, которые содержатся в готовых приманках для борьбы с грызунами, доступных большинству населения. Интоксикация современными РДЦ-АВК – суперварфаринами возможна при пероральном, дермальном воздействии и попадании на слизистые оболочки глаза, они обладают кумулятивным действием. Основное клиническое проявление отравления суперварфаринами – геморрагический синдром. Клинические признаки коагулопатии бывают гораздо более выражены при преднамеренном отравлении, чем при случайном, поскольку для появления геморрагического синдрома необходим прием большого количества вещества, содержащегося в готовой приманке. Описаны принципы и особенности диагностики, дифференциальной диагностики и лечения коагулопатии данного генеза. У всех пациентов отмечаются изменения в коагулограмме, характерные для витамин К-зависимой коагулопатии: увеличение международного нормированного отношения, протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровней II, VII, IX и X факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов – протеинов С и S. Определить содержание суперварфарина в крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии возможно далеко не в каждом лечебном учреждении. При клинической диагностике коагулопатии и выявлении в коагулограмме изменений, характерных для дефицита витамина К, даже если не установлена его этиологическая причина, сразу необходимо назначение адекватной терапии: введение свежезамороженной плазмы и/или концентратов факторов протромбинового комплекса, назначение препаратов витамина К, симптоматическая терапия. С учетом большого периода полужизни суперварфаринов, коагулопатия может персистировать несколько месяцев, в течение которых необходимо продолжать лечение. При своевременной диагностике и назначении адекватной терапии прогноз в большинстве случаев благоприятный. Смертность среди людей при отравлении суперварфаринами не высокая. В качестве иллюстрации авторы приводят два клинических случая из личной практики.

суперварфарины, отравление, витамин К-зависимая коагулопатия, диагностика, лечение

1. Хенри Д.А., Уайзман Х.М. Профилактика и лечение отравлений: пер. с англ. М.: «Медицина», 1998. 339 с. ISBN 5225033083

2. Berny P., Velardo J., Pulce C., D'amico A., Kammerer M., Lasseur R. Prevalence of anticoagulant rodenticide poisoning in humans and animals in France and substances involved // Clin. Toxicol. 2010. Vol.48, №9. P.935−941. doi: 10.3109/15563650.2010.533678

3. Carvallo F.R., Poppenga R., Kinde H., Diab S.S., Nyaoke A.C., Hill A.E., Arthur R.M., Uzal F.A. Cluster of cases of massive hemorrhage associated with anticoagulant detection in race horses // J. Vet. Diagn. Invest. 2015. Vol.27, №1. P.112−116. doi: 10.1177/1040638714559970

4. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., White S., Cobaugh D.J., Youniss J., Omslaer J.C., Drab A., Benson B.E. 2000 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am. J. Emerg. Med. 2001. Vol.19, №5. Р.337−395. doi: 10.1053/ajem.2001.25272

5. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., Rodgers G.C. Jr, Cobaugh D.J., Youniss J., Omslaer J.C., May M.E., Woolf A.D., Benson B.E. 2001 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am. J. Emerg. Med. 2002. Vol.20, №5. Р.391-452. doi: 10.1053/ajem.2002.34955

6. Watson W., Litovitz T.L., Rodgers G.C.Jr, Klein-Schwartz W., Youniss J., Rose S.R., Borys D., May M.E. 2002 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am. J. Emerg. Med. 2003. Vol.21, №5. P.353–421. doi: 10.1016/s0735-6757(03)00088-3

7. Spahr J.E., Maul J.S., Rodgers J.M. Superwarfarin poisoning: A report of two cases and review of the literature // Am. J. Hematol. 2007. Vol.82, №7. P.656−660. doi: 10.1002/ajh.20784

8. Zhang M., Fang X., Zhou L., Su L., Zheng J., Jin M., Zou H., Chen G. Pesticide poisoning in Zhejiang, China: a retrospective analysis of adult cases registration by occupational disease surveillance and reporting systems from 2006 to 2010 // BMJ Open. 2013. Vol.3, №11. e003510−e003510. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003510

9. Peshin S.S., Srivastava A., Halder N., Gupta Y.K. Pesticide poisoning trend analysis of 13 years: a retrospective study based on telephone calls at the National Poisons Information Centre, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi // J. Forensic Leg. Med. 2014. Vol.22. Р.57‒61. doi: 10.1016/j.jflm.2013.12.013

10. Zhou L., Liu L., Chang L., Li L. Poisoning deaths in Central China (Hubei): A 10-year retrospective study of forensic autopsy cases // J. Forensic Sci. 2010. Vol.56(Suppl. 1). P.234−237. doi: 10.1111/j.1556-4029.2010.01625.x

11. Войцеховский В.В., Пивник А.В., Битюцкая Л.Г., Процко Т.Т. Приобретенная геморрагическая коагулопатия вследствие контакта с родентицидом бродифакум «Щелкунчик» // Терапевтический архив. 2012. Т.84, №7. С.66−71.

12. Галстян Г.М. Нарушения гемостаза, обусловленные дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови – патогенез, способы коррекции и рекомендации по лечению // Гематология и трансфузиология. 2012. №2. С.7−21.

13. Колосова И.В., Галстян Г.М., Орел Е.Б., Васильев С.А., Рыжко В.В., Варламова Е.Ю., Городецкий В.М. Терапия геморрагического синдрома, вызванного дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови (анализ клинической практики) // Гематология и трансфузиология. 2012. №2. С.22−30.

14. Зобнин Ю.В., Кутателадзе Р.Г., Малых А.Ф., Пазюков Е.А., Провадо И.П., Тетерина И.П. Острые отравления антикоагулянтами по данным Иркутского токсикологического центра // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013. Т.120, №5. С.131−134.

15. Kruse J.A., Carlson R.W. Fatal poisoning with rodenticide brodifacoum // Ann. Emerg. Med.1992. Vol.21, №3. P.331−336. doi: 10.1016/s0196-0644(05)80900-x

16. Huić M., Francetić I., Bakran I., Macolić-Sarinić V., Bilusić M. Acquired coagulopathy due to anticoagulant rodenticide poisoning // Croat. Med. J. 2002. Vol.43, №5. Р.615−617.

17. Zhao S.L., Li P., Ji M., Zong Y., Zhang S.T. Upper gastrointestinal hemorrhage caused by superwarfarin poisoning // World J. Gastroenterol. 2010. Vol.16, №13. P.1680−1682. doi: 10.3748/wjg.v16.i13.168

18. Chua J.D., Friedenberg W.R. Superwarfarin poisoning // Arch. Intern. Med. 1998. Vol.158, №17. Р.1929−1932. doi: 10.1001/archinte.158.17.1929

19. Watson W.A., Litovitz T.L., Rodgers G.C.Jr, Klein-Schwartz W., Reid N., Youniss J., Flanagan A., Wruk K.M. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am. J. Emerg. Med. 2005. Vol.23, №5. P.589−666. doi: 10.1016/j.ajem.2005.05.001

20. King N., Tran M.H. Long-Acting Anticoagulant Rodenticide (Superwarfarin) Poisoning: A Review of Its Historical Development, Epidemiology, and Clinical Management // Transfus. Med. Rev. 2015. Vol.29, №4. P.250−258. doi: 10.1016/j.tmrv.2015.06.002

21. Gutiérrez W., Cerda P., Plaza-Plaza J.C., Mieres J.J., Paris E., Ríos J.C. Characterization of pesticide exposures reported between 2006 and 2013 to a poison information center in Chile // Rev. Med. Chil. 2015. Vol.143, №10. P.1269−1276 (in Spanish). doi: 10.4067/S0034-98872015001000009

22. Lee H.J., You M.R., Moon W.R., Sul H., Chung C.H., Park C.Y., Park S.G. Evaluation of risk factors in patients with vitamin K-dependent coagulopathy presumed to be caused by exposure to brodifacoum // Korean J. Intern. Med. 2014. Vol.29, №4. P.498−508. doi: 10.3904/kjim.2014.29.4.498

23. Клиническая фармакология: Национальное руководство / под ред. Ю.Б.Белоусова, В.Г.Кукес, В.К.Лепахина, В.И.Петрова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 c. ISBN 978-5-9704-2810-8

24. Wojciechowski V.V., Calina D., Tsarouhas K., Pivnik A.V., Sergievich A.A., Kodintsev V.V., Filatova E.A., Ozcagli E., Docea A.O., Gofita E., Arsene A.L., Tsitsimpikou C., Tsatsakis A.M., Golokhvast K.S. A guide to acquired vitamin K coagulophathy diagnosis and treatment: the Russian perspective // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017. Vol.25, №1. Article number: 10. doi: 10.1186/s40199-017-0175-z

25. Проведение экстренных мероприятий по дезинсекции и дератизации в природных очагах чумы на территории Российской Федерации. Методические указания МУ 3.1.2565-09. М., 2009. URL: http://docs.cntd.ru/document/1200077783

26. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М., 2007. URL: http://docs.cntd.ru/document/5200233

27. Оценка токсичности и опасности дезинфицирующих средств. Методические указания МУ 1.2.1105-02. М., 2002. URL: http://docs.cntd.ru/document/1200030376

28. Денисенко В.И. Гигиеническое обоснование безопасного производства и применения современных родентицидных средств – антикоагулянтов на основе бромадиолона и бродифакума: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008.

29. Mack R.B. Not all rats have four legs. Superwarfarin poisoning // N. C. Med. J. 1994. Vol.55, №11. P.554‒556.

30. Линг Луис Дж, Кларк Ричард Ф., Эриксон Тимоти Б., Трестрейл III Джон X. Секреты токсикологии / пер. с англ. СПб.: Диалект, 2006. 376 с. ISBN 1-56053-410-9

31. Corke PJ. Superwarfarin (brodifacoum) poisoning // Anaesth. Intensive Care. 1997. Vol.25, №6. P.707−709. doi: 10.1177/0310057X9702500622

32. Abell T.L., Merigian K.S., Lee J.М., Holbert J.M., McCall J.W. 3rd. Cutaneous exposure to-like anticoagulant warfarin causing an intracerebral hemorrhage: a case report // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1994. Vol.32, №1. P.69−73. doi: 10.3109/15563659409000432

33. Zupancic-Salek S., Kovacevic-Metelko J., Radman I. Successful reversal of effect of anticoagulant superwarfarin poisoning with recombinant activated factor VII // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2005. Vol.16, №4. P.239−244. doi: 10.1097/01.mbc.0000169215.70184.56

34. Ginja N., Coggins A., Bidny S. Management of intentional superwarfarin poisoning with long-term vitamin K and brodifacoum levels // Clin. Toxicol. (Phila). 2011. Vol.49, №5. P.385−390. doi: 10.3109/15563650.2011.587126

35. Özdemir Z.N., Şahin U., Merter M., Gündüz M., Ateşağaoğlu B., Beksaç M. A case of superwarfarin poisoning due to repetitive occupational dermal rodenticide exposure in a worker // Turkish J. Haematol. 2016. Vol.33, №3. P.251−253. doi: 10.4274/tjh.2015.0433

36. Schneider W., Girmann G., Luthe R., Wagner H.J. Attempted murder with phenprocoumon (marcumar) (author's transl) // Dtsch Med. Wochenschr. 1975. Vol.100, №37. P.1838−1841 (in German). doi: 10.1055/s-0028-1106469

37. McCurdy W. An attempted homicide using d-CON rat poison // J. Anal. Toxicol. 1988. Vol.12, №1. P.51−52. doi: 10.1093/jat/12.1.51

38. Altay S., Cakmak H.A., Boz G.C., Koca S., Velibey Y. Prolonged coagulopathy related to coumarin rodenticide in a young patient: superwarfarin poisoning // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol.23, №9. Р.9−11. doi: 10.5830/CVJA-2012-051

39. Freixo A., Lopes L., Carvalho M., Araújo F. Superwarfarine Poisoning // Acta Méd. Port. 2015. Vol.28, №3. P.389−392 (in Portuguese).

40. Curcic M., Dadasovic J. Suicide and attempted suicide with rodenticides from 1968 to 2000 // Med. Pregl. 2001. Vol.54, №5-6. P.256−260 (in Croatian).

41. Lubetsky A., Yonath H., Olchovsky D., Loebstein R., Halkin H., Ezra D. Comparison of oral vs intravenous phytonadione (vitamin K1) in patients with excessive anticoagulation: a prospective randomized controlled study // Arch. Intern. Med. 2003. Vol.163, №20. P.2469−2473. doi: 10.1001/archinte.163.20.2469

42. Bahouth M.N., Kraus P., Dane K., Plazas Montana M., Tsao W., Tabaac B., Jasem J., Schmidlin H., Einstein E., Streiff M.B., Shanbhag S. Synthetic cannabinoid-associated coagulopathy secondary to long-acting anticoagulant rodenticides: Observational case series and management recommendations // Medicine (Baltimore). 2019. Vol.98, №36. e17015. doi: 10.1097/MD.0000000000017015

43. Devgun J.M., Rasin A., Kim T., Mycyk M.B., Bryant S.M., Wahl M.S., DesLauriers C., Navon L., Moritz E.D., Thompson T.M., Swoboda H.D., Lu J., Aks S.E. An outbreak of severe coagulopathy from synthetic cannabinoids tainted with Long-Acting anticoagulant rodenticides // Clin. Toxicol. (Phila). 2019. Vol.4. P.1−8. doi: 10.1080/15563650.2019.1690149

44. Feinstein D.L., Nosal D.G., Ramanathan S., Zhou J., Chen L., Hershow R.C., van Breemen R.B., Wright E., Hafner J.W., Rubinstein I. Effects of vitamin K1 treatment on plasma concentrations of long-acting anticoagulant rodenticide enantiomers following inhalation of contaminated synthetic cannabinoids // Clin. Toxicol. (Phila). 2020. Vol.58, №7. P.716−724. doi: 10.1080/15563650.2019.1687903

45. Dashti-Khavidaki S., Ghaffari S., Nassiri-Toossi M., Amini M., Edalatifard M. Possible unaware intoxication by anticoagulant rodenticide // J. Res. Pharm. Pract. 2014. Vol.3, №4. P.142−144. doi: 10.4103/2279-042X.145394

46. Card D.J., Francis S., Deuchande K., Harrington D.J. Superwarfarin poisoning and its management // BMJ Case Rep. 2014. bcr2014206360. doi: 10.1136/bcr-2014-206360

47. Feldman M.D. Playing Sick? Untangling the Web of Munchausen Syndrome, Munchausen by Proxy, Malingering, and Factitious Disorder. New York: Brunner-Routledge, 2004. 328 p.

48. Баркаган З.С. Приобретенные геморрагические коагулопатии // Руководство по гематологии / под ред. А.И.Воробьева, издание третье, в 3-х т. Т.3. М.: Ньюдиамед, 2005. C.82–90.

49. Stanziale S.F., Christopher J.C., Fisher R.B. Brodifacoum rodenticide ingestion in a patient with shigellosis. South. Med. J. 1997. Vol.90, №8. P.833−835. doi: 10.1097/00007611-199708000-00013

50. Moery S., Pontious J.M. Coagulopathy associated with superwarfarin exposure // J. Okla. State Med. Assoc. 2009. Vol.102, №10. P.323−325.

51. Tsutaoka B., Miller M., Patel M. No adverse sequelae from an intentional overdose of superwarfarin and glass despite an INR of 38 / North American Congress of Clinical Toxicology Annual Meeting, Montreal, 2001 // Clin. Toxicol. 2001. Vol.39, №5. Р.476.

52. Galvin H., Newton A.W., Vandeven A.M. Update on Munchausen syndrome by proxy // Curr. Opin. Pediatr. 2005. Vol.17, №2. P.252−257. doi: 10.1097/01.mop.0000158729.18551.dd

53. Babcock J., Hartman K., Pedersen A., Murphy M., Alving B. Rodenticide-induced coagulopathy in a young child. A case of Munchausen syndrome by proxy // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1993. Vol.15, №1. P.126−130. 10.1097/00043426-199302000-00021

54. Stanziale S.F., Christopher J.C., Fisher R.B. Brodifacoum rodenticide ingestion in a patient with shigellosis. South. Med. J. 1997. Vol.90, №8. P.833−835. doi: 10.1097/00007611-199708000-00013

55. Wu Y.F., Chang C.S., Chung C.Y., Lin H.Y., Wang C.C., Shen M.C. Superwarfarin intoxication: hematuria is a major clinical manifestation // Int. J. Hematol. 2009. Vol.90, №2. Р.170−173. doi: 10.1007/s12185-009-0374-6

56. Ware K.M., Feinstein D.L., Rubinstein I., Weinberg G., Rovin B.H., Hebert L., Muni N., Cianciolo R.E., Satoskar A.A., Nadasdy T., Brodsky S.V. Brodifacoum induces early hemoglobinuria and late hematuria in rats: novel rapid biomarkers of poisoning // Am. J. Nephrol. 2015. Vol.41, №4-5. P.392−399. doi: 10.1159/000433568

57. Franco D., Everett G., Manoucheri M. I smell a rat: a case report and literature review of paradoxical thrombosis and hemorrhage in a patient with brodifacoum toxicity // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2013. Vol.24, №2. P.202−204. doi: 10.1097/MBC.0b013e328358e959

58. Saja M.F., Abdo A.A., Sanai F.M., Shaikh S.A., Gader A.G. The coagulopathy of liver disease: does vitamin K help? // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2013. Vol.24, №1. P.10−17. doi: 10.1097/MBC.0b013e32835975ed

59. Cao X., Li L., Zheng Y. Clinical analysis of 12 patients caused by long-acting anticoagulant rodenticide occult poisoning // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2012; Vol.37, №8. Р.849−853. doi: 10.3969/j.issn.1672-7347.2012.08.016.

60. Olmos V., Lopez C.M. Brodifacoum poisoning with toxicokinetic data // Clin. Toxicol. (Phila). 2007. Vol.45, №5. P.487−489. doi: 10.1080/15563650701354093

61. Chua J.D., Friedenberg W.R. Superwarfarin poisoning // Arch. Intern. Med. 1998. Vol.158, №17. P.1929−1932. doi: 10.1001/archinte.158.17.1929

62. Boettcher S., Wacker A., Moerike K., Kopp H-G., Jaschonek K., Grobosch T., Kanz L., Salih H.R. Acquired coagulopathy caused by intoxication with the superwarfarin-type anticoagulant rodenticide flocoumafen // Eur. J. Haematolol. 2011. Vol.86, №2. P.173−175. https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2010.01550.x

63. Nelson A.T., Hartzell J.D., More K., Durning S.J. Ingestion of superwarfarin leading to coagulopathy: a case report and review of the literature // Medscape General Medicine. 2006. Vol.8, №4. Article number 41.

64. Watson K.S., Mills G.M., Burton G.V. Superwarfarin intoxication: two case reports and review of pathophysiology and patient management // J. La State Med. Soc. 2012. Vol.164, №2. P.70−72.

65. Helmuth R.A., McCloskey D.W., Doedens D.J., Hawley D.A. Fatal ingestion of brodifacoum-containing rodenticide // Laboratory Medicine. 1989. Vol.20, №1. P.25−27. https://doi.org/10.1093/labmed/20.1.25

66. Ingels M., Lai C., Tai W., Manning B.H., Rangan C., Williams S.R., Manoguerra A.S., Albertson T., Clark R.F. A prospective study of acute, unintentional, pediatric superwarfarin ingestions managed without decontamination // Ann. Emerg. Med. 2002. Vol.40, №1. P.73−78. doi: 10.1067/mem.2002.125449

67. Yiu K.H., Siu C.W., Jim M.H., Tse H.F., Fan K., Chau M.C., Chow W.H. Compration of the efficacy and safety profiles of intravenous vitamin K and fresh frozen plasma as treatment of warfarin –related over anticoagulation in patients with mechanical heart valves // Am. J. Cardiol. 2006. Vol.97, №3. P.409−411. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.08.062

68. Медицинская токсикология: национальное руководство / под ред. Е.А.Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 928 c. ISBN 978-5-9704-2971-6

69. Галстян Г.М. Применение концентратов протромбинового комплекса по утвержденным и неутвержденным показаниям: новые перспективы старых препаратов // Гематология и трансфузиология. 2018; Т.63, №1. С.78–91. https://doi.org/10.25837/HAT.2018.30..1..008