Взаимосвязь гранулоцитарного воспаления бронхов с уровнем контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при ингаляционной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом

Введение. Обструкция малых дыхательных путей при бронхиальной астме (БА) сопровождается большей гиперчувствительностью к неспецифическим раздражителям и активностью воспаления, что сопряжено с ухудшением клинического течения болезни. Комбинация беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (БДП/ФФ), применяемая в виде экстрамелкодисперсного дозированного аэрозоля, способна оказывать противовоспалительное действие на малые дыхательные пути. Динамические сдвиги, происходящие в структуре и функции гранулоцитов воспалительного инфильтрата бронхов после воздействия холодного воздуха у больных БА при лечении БДП/ФФ мало исследованы.

Цель. Изучение характера изменений эозинофильного и нейтрофильного пулов бронхиальных гранулоцитов у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) при длительной терапии экстрамелкодисперсным БДП/ФФ.

Материалы и методы. В клиническом исследовании приняли участие 25 больных БА с ХГДП. Дизайн работы включал анкетный опрос больных по вопроснику Asthma Control Test (АСТ), спирометрию (Easy on PC, ndd Medizintechnik AG, Швейцария), пробу изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), сбор и цитологическое исследование индуцированной и спонтанно продуцируемой мокроты. Обследование проводилось в начале и после 12 недель терапии БДП/ФФ (100/6 мкг, два раза в сутки).

Результаты. 12-недельное лечение экстрамелкодисперсным БДП/ФФ приводило к улучшению контроля астмы (АСТ вырос с 17,1±1,1 до 22,5±0,5 баллов, р˂0,001) и проходимости мелких бронхов (прирост МОС₅₀ составил 0,47±0,21 л, МОС_25-75 – 0,42±0,17 л). Терапия БДП/ФФ оказывала положительный эффект на клеточное воспаление, приводя к снижению числа эозинофилов в мокроте с 9,5 (3,0; 19,5) до 2,2 (1,3; 4,7)% (р˂0,05). Уменьшение числа эозинофилов наблюдалось и после холодовой бронхопровокации: с 9,0 (2,8; 15,4) до 4,7 (2,8; 7,8)% (р˂0,05). Динамика со стороны нейтрофилов после лечения БДП/ФФ до и после ИГХВ отсутствовала (59,9±1,3 и 57,1±2,0%, соответственно, р>0,05).

Заключение. Улучшение контроля заболевания у больных БА с ХГДП после 12 недель терапии экстрамелкодисперсным БДП/ФФ связано с регуляцией эозинофильного воспаления, снижением количества эозинофилов в дыхательных путях и подавлением активности нейтрофильного пула бронхиальных гранулоцитов в ответ на холодовую бронхопровокацию.

1. Tulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma // Respir. Res. 2001. Vol.2, №6. P.333−339. doi: 10.1186/rr83

2. Corren J. Small airways disease in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008. Vol.8, №6. P.533−539. doi: 10.1007/s11882-008-0097-4

3. Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M., Magnussen H., Rabe K.F., Siafakas N.M., Hamid Q., Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal // Allergy. 2010. Vol.65, №2. P.141−151. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02242.x

4. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Геппе Н.А., Илькович М.М., Княжеская Н.П., Ненашева Н.М., Овчаренко С.И., Степанян И.Э., Фассахов Р.С., Шмелев Е.И. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. №2. С.15−26.

5. Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes Р.J. The prevalence of small airways disease in adult asthma: a systematic literature review // Respir. Med. 2016. Vol.116. P.19−27. doi: 10.1016/j.rmed.2016.05.006

6. Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations // Ther. Clin. Risk Manag. 2008. Vol.4, №5. P.855−864. doi: 10.2147/tcrm.s3126

7. Княжеская Н.П. Роль комбинированных ингаляционных препаратов в лечении бронхиальной астмы: особенности Фостера // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010. №2. С.22−25.

8. Будневский А.В., Бурлачук В.Т., Олышева И.А., Токмачев Е.В. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей // Пульмонология. 2011. №2. С.101−108. doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108

9. Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte // Respir. Res. 2011. Vol.12, №1. P.1−20. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.019

10. Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution // Allergol. Int. 2019. Vol.68, №2. P.143−149. doi: 10.1016/j.alit.2018.11.006

11. Esteban-Gorgojo I., Antolín-Amérigo D., Domínguez-Ortega J., Quirce S. Non-eosinophilic asthma: current perspectives // J. Asthma Allergy. 2018. Vol.11. P.267−281. doi: 10.2147/jaa.s153097

12. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ушакова Е.В., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю. Сравнительная оценка противовоспалительной эффективности терапии бронхиальной астмы комбинированными ингаляционными препаратами у больных с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.72. C.16−25. doi: 10.12737/article_5d09d3dd6c0289.88317933

13. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2020). URL: http://www.ginasthma.com

14. Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Методика комбинированной диагностики нарушений кондиционирующей функции и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2002. Вып.12. С.22−28.

15. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №2. P.319−338. doi: 10.1183/09031936.05.00034805

16. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. P.1415−1422. doi: 10.2174/092986711795328337

17. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике в 2-х т. / под ред. А.И.Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 472 с.

18. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.

19. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю., Перельман Ю.М. Возможности достижения контроля бронхиальной астмы при базисной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом: открытое наблюдательное проспективное исследование // Фарматека. 2020. Т.27, №10. С.80−87. doi: 10.18565/pharmateca.2020.10.80-87

20. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В. Влияние нейтрофильного компонента бронхиального воспаления на уровень контроля болезни и функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.61. С.16−24. doi: 10.12737/21434

21. Barnes N.C. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.161, №2 (Pt 2). P.73−76. doi: 10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-15

22. Пирогов А.Б., Гассан Д.А., Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Деструкция эпителия бронхов у больных тяжелой бронхиальной астмой при различных паттернах воспаления и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Терапевтический архив. 2019. Т.91, №3. С.31−35. doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091

23. Kuwano K. Epithelial cell apoptosis and lung remodeling // Cell. Mol. Immunol. 2007. Vol.4, №6. P.419-429.

24. Конищева А.Ю., Гервазиева В.Б., Лаврентьева Е.Е. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме // Пульмонология. 2012. Т.22, №5. С.85−91. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-85-91

25. Wisam A.R., Pre´fontaine D., Chouiali F., Martin J. G., Olivenstein R., Lemie`re C., Hamid Q. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // Аllergy Сlin. Immunol. 2009. Vol.123, №5. P.1185−1187. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.024

26. Kikuchi I., Kikuchi S., Kobayashi T., Hagiwara K., Sakamoto Y., Kanazawa M., Nagata M. Eosinophil trans-basement membrane migration induced by interleukin-8 and neutrophils // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006. Vol.34, №6. P.760−765. doi: 10.1165/rcmb.2005-0303OC

27. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections // Clin. Mol. Allergy. 2006. Vol.4. Article number 2. doi: 10.1186/1476-7961-4-2

28. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. P.86−93. doi: 10.1378/chest.11-1838

29. Parameswaran N. What is an “eosinophilic phenotype” of asthma? // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol.132, №1. P.81−83. doi: 10.1016 / j.jaci.2013.05.007