Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе COVID-19

Введение. В данном обзоре обобщена имеющаяся информация о роли Toll-подобных рецепторов (TLRs) в патогенезе новой коронавирусной инфекции COVID‐19, вызванной SARS‐CoV‐2. Точный патогенез COVID‐19 и роль каждого компонента врожденного и адаптивного иммунитета до сих пор не известны. 
Цель. Обсуждение возможной роли TLRs в иммунном ответе при COVID‐19 инфекции. 
Результаты. Анализ литературы в базе данных PubMed показал, что в механизме проникновения SARS-CoV-2 и лизисе альвеолоцитов II типа лежит связывание спайкового S-гликопротеина или капсидного белка М вируса с рецептор-связывающим доменом ACE2 на поверхности эпителиальных клеток. Миграция и инфильтрация воспалительных клеток приводит к сверхактивации TLR4 на поверхности альвеолоцитов и бронхиального эпителия, смещая процесс к MyD88-зависимой острой воспалительной сигнализации и гиперсекреции провоспалительных цитокинов, вызывающих «цитокиновый шторм» и развитие тяжелых осложнений COVID‐19 инфекции, в частности, острого респираторного диcтресс-синдрома, дыхательной недостаточности, патологии внутренних органов, а, в некоторых случаях, смерти пациента. 
Заключение. Возможно, предположить, что TLRs оказывают воздействие на иммунный ответ при инфекции COVID‐19. Как антагонисты, так и агонисты TLRs, в зависимости от их типа, могут быть исследованы для определения терапевтического и негативного воздействия при COVID‐19 инфекции. Следует проводить дальнейшее исследование по изучению TLRs и путей активации цитокиновой экспрессии, поскольку они указывают на прямую связь со смертностью и восприимчивостью к вирусу. Биоинформатические исследования также могут помочь лучше понять взаимодействие TLRs с белками и РНК возбудителя SARS‐CoV‐2

1. Hanaei S., Rezaei N. COVID-19: Developing from an Outbreak to A Pandemic // Arch. Med. Res. 2020. Vol.51, №6. P.582–584. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2020.04.021

2. Birra D., Benucci M., Landolfi L., Merchionda A., Loi G., Amato P., Licata G., Quartuccio L., Triggiani M., Moscato P. COVID 19: a clue from innate immunity // Immunol. Res. 2020. Vol.68, №3. P.161–168. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09137-5

3. Debnath M., Banerjee M., Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: Implications for risk, severity, and outcomes // FASEB J. 2020. Vol.34, №7. P.8787–8795. https://doi.org/10.1096/fj.202001115R

4. Lester S.N., Li K. Toll-like receptors in antiviral innate immunity // J. Mol. Biol. 2014. Vol.426, №6. Р.1246–1264. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2013.11.024

5. Tian S., Hu W., Niu L., Liu H., Xu H., Xiao SY. Pulmonary Pathology of Early-Phase 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia in Two Patients With Lung Cancer // J. Thorac. Oncol. 2020. Vol.15, №5. Р.700–704. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010

6. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., & Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // The Lancet Respir. Med. 2020. Vol.8, №4. Р.420–422. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

7. Geng Y.J., Wei Z.Y., Qian H.Y., Huang J., Lodato R., Castriotta R.J. Pathophysiological characteristics and therapeutic approaches for pulmonary injury and cardiovascular complications of coronavirus disease 2019 // Cardiovasc. Pathol. 2020. Vol.47. Article number: 107228. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2020.107228

8. Su H., Yang M., Wan C., Yi L.X., Tang F., Zhu H.Y., Yi F., Yang H.C., Fogo A.B., Nie X., Zhang C. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China // Kidney Int. 2020. Vol.98, №1. Р.219–227. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003

9. Batlle D., Soler M.J., Sparks M.A., Hiremath S., South A.M., Welling P.A., Swaminathan S. Acute kidney injury in COVID-19: emerging evidence of a distinct pathophysiology // J. Am. Soc. Nephrol. 2020, Vol.31, №7. Р.1380–1383. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040419

10. Gutiérrez-Ortiz C., Méndez-Guerrero A., Rodrigo-Rey S., San Pedro-Murillo E., Bermejo-Guerrero L., GordoMañas R., de Aragón-Gómez F., Benito-León J. Miller Fisher syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19 // Neurology. 2020. Vol.95, №5. Р.601–605. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619

11. Zhao H., Shen D., Zhou H., Liu J., Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? // Lancet Neurol. 2020. Vol.19, №5. Р.383–384. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30109-5

12. Al Saiegh F., Ghosh R., Leibold A., Avery M.B., Schmidt R.F., Theofanis T., Mouchtouris N., Philipp L., Peiper S.C., Wang Z.X., Rincon F., Tjoumakaris S.I., Jabbour P., Rosenwasser R.H., Gooch M.R. Status of SARS-CoV-2 in cerebrospinal fluid of patients with COVID-19 and stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2020. Vol.91, №8. Р.846–848. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323522

13. He X., Qian Y., Li Z., Fan E.K., Li Y., Wu L., Billiar T.R., Wilson M.A., Shi X., Fan J. TLR4-Upregulated IL-1β and IL-1RI Promote Alveolar Macrophage Pyroptosis and Lung Inflammation through an Autocrine Mechanism // Sci. Rep. 2016. Vol.6. Article number: 31663. https://doi.org/10.1038/srep31663

14. Mason R.J. Thoughts on the alveolar phase of COVID-19 // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020. Vol.319, №1. Р.115–120. https://doi.org/10.1152/ajplung.00126.2020

15. de Rivero Vaccari J.C., Dietrich W.D., Keane R.W., de Rivero Vaccari J.P. The Inflammasome in Times of COVID19 // Front. Immunol. 2020. Vol.8, №11. Article number: 583373. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.583373

16. Khanmohammadi S., Rezaei N. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19 // J. Med. Virol. 2021. Vol.93, №5. Р.2735–2739. https://doi.org/10.1002/jmv.26826

17. Lotfi M., Rezaei N. SARS-CoV-2: A comprehensive review from pathogenicity of the virus to clinical consequences // J. Med. Virol. 2020. Vol.92, №10. Р.1864–1874. https://doi.org/10.1002/jmv.26123

18. Alnefaie A., Albogami S. Current approaches used in treating COVID-19 from a molecular mechanisms and immune response perspective // Saudi Pharm. J. 2020. Vol.28, №11. Р.1333–1352. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2020.08.024

19. Saghazadeh A., Rezaei N. Implications of Toll-like receptors in Ebola infection // Expert Opin. Ther. Targets. 2017. Vol.21, №4. Р.415–425. https://doi.org/10.1080/14728222.2017.1299128

20. Florindo H.F., Kleiner R., Vaskovich-Koubi D., Acúrcio R.C., Carreira B., Yeini E., Tiram G., Liubomirski Y., Satchi-Fainaro R. Immune-mediated approaches against COVID-19 // Nat. Nanotechnol. 2020. Vol.15, №8. Р.630–645. https://doi.org/10.1038/s41565-020-0732-3

21. Conti P., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Frydas I., Kritas S.K. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020. Vol.34, №2. Р.327–331 https://doi.org/10.23812/CONTI-E

22. Patra R., Chandra Das N., Mukherjee S. Targeting human TLRs to combat COVID-19: A solution? // J. Med. Virol. 2021. Vol.93, №2. Р.615–617. https://doi.org/10.1002/jmv.26387

23. Totura A.L., Whitmore A., Agnihothram S., Schäfer A., Katze M.G., Heise M.T., Baric R.S. Toll-Like Receptor 3 Signaling via TRIF Contributes to a Protective Innate Immune Response to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection // mBio. 2015. Vol.26, №6. e00638-15. https://doi.org/10.1128/mBio.00638-15

24. Cicco S., Cicco G., Racanelli V., Vacca A. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) and Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Two Potential Targets for COVID-19 Treatment // Mediators Inflamm. 2020. Vol.2020. Article ID 7527953. https://doi.org/10.1155/2020/7527953

25. Khadke S., Ahmed N., Ahmed N., Ratts R., Raju S., Gallogly M., de Lima M., Sohail M.R. Harnessing the immune system to overcome cytokine storm and reduce viral load in COVID-19: a review of the phases of illness and therapeutic agents // Virol. J. 2020. Vol.17, №1. Article number: 154. https://doi.org/10.1186/s12985-020-01415-w

26. Sohn K.M., Lee S.G., Kim H.J., Cheon S., Jeong H., Lee J., Kim I.S., Silwal P., Kim Y.J., Paik S., Chung C., Park C., Kim Y.S., Jo E.K. COVID-19 Patients Upregulate Toll-like Receptor 4-mediated Inflammatory Signaling That Mimics Bacterial Sepsis // J. Korean Med. Sci. 2020. Vol.35, №38. Article number: e343. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e343

27. Proud P.C., Tsitoura D., Watson R.J., Chua B.Y., Aram M.J., Bewley K.R., Cavell B.E., Cobb R., Dowall S., Fotheringham S.A., Ho CM.K., Lucas V., Ngabo D., Rayner E., Ryan K.A., Slack G.S., Thomas S., Wand N.I., Yeates P., Demaison C., Zeng W., Holmes I., Jackson D.C., Bartlett N.W., Mercuri F., Carroll M.W. Prophylactic intranasal administration of a TLR2/6 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model // EBioMedicine. 2021. Vol.63. Article number: 103153. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103153

28. de Groot N.G., Bontrop R.E. COVID-19 pandemic: is a gender-defined dosage effect responsible for the high mortality rate among males? // Immunogenetics. 2020. Vol.72, №5. Р.275–277. https://doi.org/10.1007/s00251-020-01165-7

29. Yazdanpanah F., Hamblin M.R., Rezaei N. The immune system and COVID-19: Friend or foe? // Life Sci. 2020. Vol.256. Article number: 117900. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117900

30. Choudhury A., Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARSCoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs // J. Med. Virol. 2020. Vol.92, №10. Р.2105– 2113. https://doi.org/10.1002/jmv.25987

31. Autilio C., Echaide M., Cruz A., García-Mouton C., Hidalgo A., Da Silva E., De Luca D., Sørli J.B., Pérez-Gil J. Molecular and biophysical mechanisms behind the enhancement of lung surfactant function during controlled therapeutic hypothermia // Sci. Rep. 2021. Vol.11, №1. Article number: 728. https://doi.org/10.1038/s41598-020-79025-3

32. Słońska A., Cymerys J., Bańbura M.W. Mechanisms of endocytosis utilized by viruses during infection // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 2016. Vol.70, №1. Р.572–580. https://doi.org/10.5604/17322693.1203721

33. Wu Y., Xu X., Chen Z. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses // Brain Behav. Immun. 2020. Vol.87, №1. Р.18–22. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.03.031

34. Zheng M., Karki R., Williams E.P. TLR2 senses the SARS-CoV-2 envelope protein to produce inflammatory cytokines // Nat. Immunol. 2021. Vol.22, №7. Р.829–838. https://doi.org/10.1038/s41590-021-00937-x