Модификация лиганда TRPM8

Введение. Методы in silico позволяют выявлять низкомолекулярные лиганды, обладающие высоким сродством к белку, но не могут ответить на вопрос: является ли лиганд его агонистом или антагонистом.

Цель. Использование виртуальной модификации агониста TRPM8 ментола для решения указанной задачи.

Материалы и методы. Модификацию структуры ментола осуществляли с использованием программы для компьютерного моделирования PyMol, удаляя гидрокси-группу в мета-положении и добавляли две новые гидрокси-группы в ортоположении. Для выявления особенностей стыковки ментола и его модифицированного производного в молекулярном кармане TRPM8 использовали сервис виртуальной молекулярной лаборатории Galaxy7TM, позволяющий с помощью методов гибкого межмолекулярного докинга определить, с какими аминокислотными остатками взаимодействует лиганд.

Результаты. Ментол и его модифицированное производное образуют устойчивые комплексы с TRPM8, но водородные связи гидрокси-групп лигандов возникают с различными аминокислотными остатками.

Заключение. Методами in silico удалось модифицировать структуру ментола и получить лиганд, связывающийся с TRPM8 иначе, чем природный. Модифицированный лиганд не связывается с ключевой аминокислотой активного центра TRPM8 тирозином 745 и в силу этого должен проявлять свойства антагониста. Предложенная стратегия является универсальной, позволит ускорить поиск лигандов к различным белкам и будет способствовать ускоренному поиску потенциальных лекарственных веществ методами in silico.

1. Liu Y., Mikrani R., He Y., Faran Ashraf Baig M.M., Abbas M., Naveed M., Tang M., Zhang Q., Li C., Zhou X. TRPM8 channels: A review of distribution and clinical role // Eur. J. Pharmacol. 2020. Vol.882, Iss.5. Article number: 173312. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173312

2. Naumov D., Gassan D., Kotova O., Afanaseva E., Sheludko E., Sugaylo I., Perelman J. Effect of TRPA1 and TRPM8 polymorphism on lung function in COPD // Eur. Respir. J. Suppl. 2020. Vol.56, Iss.S64. Article number: 1129. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2020.1129

3. Naumov D., Gassan D., Kotova O., Sheludko E., Afanaseva E., Perelman J., Gorchakova Ya., Li Qi., Zhou X. Effects of systematic glycocorticoids on TRPM8 expression in asthma patients // Eur. Respir. J. Suppl. Vol.56, Iss.S64. Article number: 1122. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2020.1122

4. Yu W., MacKerell A.D. Jr. Computer-Aided Drug Design Methods // Methods Mol. Biol. 2017. Vol.1520. P.85−106. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6634-9_5

5. Бородин Е.А. Поиск потенциальных лигандов к TRPM8 с помощью компьютерного дизайна // Материалы XIV международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2020) / под общ. ред. В.П. Колосова. Благовещенск, 2020. С.12–15.

6. Бородин Е.А., Чупалов А.П., Тимкин П.Д., Тимофеев Э.А., Леусова Н.Ю. Подбор потенциальных лигандов к TRPM8 с помощью глубоких нейронных сетей и межмолекулярного докинга // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021. Вып.80. С.26–33. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2021-80-26-33

7. The Universal Protein Resource (UniProt). https://www.uniprot.org/

8. SWISS-MODEL: fully automated protein structure homology-modelling server. https://swissmodel.expasy.org/

9. GalaxyWEB. A web server for protein structure prediction, refinement, and related methods. https://galaxy.seoklab.org/

10. Xu L., Han Y., Chen X., Aierken A., Wen H., Zheng W., Wang H., Lu X., Zhao Z., Ma C., Liang P., Yang W., Yang S., Yang F. Molecular mechanisms underlying menthol binding and activation of TRPM8 ion channel // Nat. Commun. 2020. Vol.11, Iss.1. Article number: 3790. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17582-x

11. PubChem open chemistry database. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

12. PyMOL by Schrödinger. https://pymol.org/2/