Тh1, Тh2 цитокины в реализации реакции дыхательных путей на острое холодовое воздействие у больных бронхиальной астмой

Введение. Представления о взаимодействии разнонаправленных цитокинов, контролирующих клеточный и гуморальный иммунный ответ, в реализации холодового бронхоспазма при бронхиальной астме (БА) мало изучено.
Цель. Оценить роль Тh1 и Тh2 цитокинов при формировании реакции дыхательных путей на холодовой стимул у больных БА.
Материалы и методы. У 37 больных БА изучали спектр цитокинов (IFN-γ, IL-17А, TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-4), протеина IP-10 (хемокина CXCL10), металлопротеиназы MMP9 и протеина TIMP1 в конденсате выдыхаемого воздуха исходно и после 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным (- 20ºС) воздухом (ИГХВ).
Результаты. Больные были распределены в две группы: 1 группу (n=11) составили лица с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП), 2 группа – 26 лиц с отсутствием реакции на ИГХВ (ΔОФВ1 ИГХВ = -16,5±2,3 и -1,5±0,85%, соответственно, р<0,0001). На развитие ХГДП преимущественное влияние оказывали провоспалительные цитокины TNFα, IL-2, IL-1β и IL-6. В качестве центрального регулятора реакции бронхов на холодовой стимул расценивался IFN-γ, повышение уровня которого при холодовом бронхоспазме относительно группы без ХГДП (399,52 [237,1; 753,23] и 237,99 [57,63; 304,84] фг/мл, соответственно, р<0,05) сопровождалось увеличением содержания IFN-γ-индуцируемого протеина IP-10 (201,12 [199,4; 398,81] и 167,33 [132,94; 212,77] фг/мл, соответственно (р<0,05). Отсутствие динамики концентрации IL-4 в ответ на ИГХВ свидетельствовало о минимальном участии IL-4 в реализации ХГДП. Участие IL-17А могло быть сопряжено с активностью Тh1 цитокинов и активированной холодом системой протеолиз-антипротеолиз, участвующей в ремоделировании бронхов ‒ металлопротеиназы MMP9 и специфического ингибитора металлопротеиназ TIMP1, значения последних двух были более высокими у лиц с ХГДП после пробы ИГХВ.
Заключение. У больных БА в реализации холодового бронхоспазма наблюдается доминирование Тh1 иммунного ответа и снижение функциональной активности Тh2 цитокинов.

1. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с. ISBN: 978-5-8044-1220-4. EDN: POBRZA.

2. Пирогов А.Б., Колосов В.П., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Гассан Д.А., Мальцева Т.А. Особенности воспалительных паттернов бронхов и клинико-функциональная характеристика тяжелой неконтролируемой астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2016. Т.26, №6. С.701–707. EDN: XXMMEP. https://doi.org/10.18093.086901892016266701707

3. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, Iss.5. Р.1028–1036. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.008

4. Петрова Е.С., Горячев Д.В., Кузнецова А.Д. Планирование программы клинических исследований препаратов для лечения бронхиальной астмы // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021. Т.11, №1. С.55–69. EDN: FPNFGX. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-1-55-69

5. Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution // Allergol. Int. 2019. Vol.68, Iss.2. P.143−149. https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.11.006

6. Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии. 2015. Т.7, №4. С.10–22. EDN: VTODCZ. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22

7. Kostareva O.S., Gabdulkhakov A.G., Kolyadenko I.A., Garber M.B., Tishchenko S.V. Interleukin-17: Functional and Structural Features, Application as a Therapeutic Target // Biochemistry (Mosc). 2019. Vol.84 (Suppl.1). Р.193–205. https://doi.org/10.1134/S0006297919140116

8. Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах // Иммунология. 2021. Т.42, №6. С.600–614. EDN: FGNUGE. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

9. Смольникова М.В., Горбачева Н.Н., Шубина М.В., Терещенко С.Ю. Цитокиновый профиль Th1/Th2/Th17 в плазме и полиморфизм генов (IL12B, IL13, IL31, IL33) у больных астмой детей: мультиплексный анализ // Медицинская иммунология. 2021. Т.23, №4. С.887–894. https://doi.org/10.15789/1563-0625-STC-2279

10. Пирогов А.Б., Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Ушакова Е.В., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Клеточное воспаление и профиль цитокинов бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. Вып.75. С.21–31. EDN: LHXCXD. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-75-21-31

11. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2021 update). URL: www.ginasthma.org

12. Sylvester K.P., Clayton N., Cliff I., Hepple M., Kendrick A., Kirkby J., Miller M., Moore A., Rafferty G.F., O'Reilly L., Shakespeare J., Smith L., Watts T., Bucknall M., Butterfield K. ARTP statement on pulmonary function testing 2020 // BMJ Open Respir. Res. 2020. Vol.7, Iss.1. Article number: e000575. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2020-000575

13. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с. ISBN: 9783659513220. EDN: RWOBUP.

14. Akira S. The role of IL-18 in innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 2000. Vol.12, Iss.1. P.59–63. https://doi.org/10.1016/s0952-7915(99)00051-5

15. Hamza T., Barnett J.B., Li B. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications // Int. J. Mol. Sci. 2010. Vol.11, Iss.3. P.789–806. https://doi.org/10.3390/ijms11030789

16. Маянский А.Н., Маянский Н.А, Заславская М.И. Нуклеарный фактор-kВ и воспаление // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №2. С.3–9. EDN: RZMYQP.

17. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Деев И.А., Селиванова П.А., Федосенко С.В., Кириллова Н.А. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2013. №2. С.24–32. EDN: PZAGKN

18. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., D.A. Hume Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, Iss.2. P.163–189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252

19. Gattoni A., Parlato A., Vangieri B., Bresciani M., Derna R. Interferon-gamma: biologic functions and HCV therapy (type I/II) (1 of 2 parts) // Clin. Ter. 2006. Vol.157, Iss.4. Р.377–386.

20. Антонович Ж.В., Царев В.П., Гончарова Н.В. Естественные регуляторные Т-клетки и цитокины у больных бронхиальной астмой в разные периоды заболевания // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2009. №4. С.35–44. EDN: RVAMSL.

21. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nat. Rev. Immunol. 2003. Vol.3, Iss.11. Р.942–954. https://doi.org/10.1038/nri1226

22. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А. Влияние IL-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2009. Т.11, №2-3. С.177–184. EDN: KVFVHZ. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2009-2-3-177-184

23. Kiwamoto T., Ishii Y., Morishima Y., Yoh K., Maeda A., Ishizaki K., Iizuka T., Hegab A.E., Matsuno Y., Homma S., Nomura A., Sakamoto T., Takahashi S., Sekizawa K. Transcription factors T-bet and GATA-3 regulate development of airway remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol.174, Iss.2. Р.142–151. https://doi.org/10.1164/rccm.200601-079OC

24. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O'Shea J. J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. 2006. Vol.203, Iss.3. Р.755–766. https://doi.org/10.1084/jem.20052165

25. Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J., Guo L., Paul W.E. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors // Cell Res. 2006. Vol.16, Iss.1. Р.3–10. https://doi.org/10.1038/sj.cr.7310002

26. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2010. Т.12, №1-2. С.21–28. EDN: PVLAKR. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2010-1-2-21-28

27. Schwandner R., Yamaguchi K., Caoa Z. Requirement of Tumor Necrosis Factor Receptor–Associated Factor (Traf)6 in Interleukin 17 Signal Transduction // J. Exp. Med. 2000. Vol.191, Iss.7. Р.1233–1240. https://doi.org/10.1084/jem.191.7.1233

28. Ruddy M.J., Wong G.C., Liu X.K., Yamamoto H., Kasayama S., Kirkwood K.L., Gaffen S.L. Functional cooperation between interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha is mediated by CCAAT/enhancer-binding protein family members // J. Biol. Chem. 2004. Vol.279, Iss.4. Р.2559–2567. https://doi.org/10.1074/jbc.M308809200

29. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савлевич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом // Пульмонология. 2021. Т.31, №1. С.7–19. EDN: CJTQMM. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19

30. Невзорова В.А., Тилик Т.В., Гилифанов Е.А., Вахрушева С.Е., Панченко Е.А., Кудрявцева В.А. Лукьянов П.А. Содержание свободной металлопротеиназы MMP9 и комплекса MMP9/TIMP1 в сыворотке крови при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // П ульмонология. 2011. Т.1, №2. С.5–80. EDN: OPDGSD. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-75-80