Влияние полиморфизма TRPM8 на прогрессирование бронхиальной обструкции у больных хронической обструктивной болезнью легких

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - тяжелое респираторное заболе­вание, основным фактором риска которого является табакокурение. Прогрессирование бронхиальной обструкции подвержено индивидуальной вариабельности, что указывает на немаловажную роль генетических факторов в па­тогенезе ХОБЛ.

Цель. Установить возможные эффекты полиморфизмов гена TRPM8 на скорость прогрессирования бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ.

Материалы и методы. В исследование было включено 134 больных ХОБЛ. Всем пациентам выполнено генотипирование шести полиморфизмов гена TRPM8 методом асимметричной LATE-ПЦР. С целью оценки скорости прогрессирования заболевания, дважды, с интервалом один год проводили спирометрию на фоне пробы с бронхолитиком, при этом снижение ОФВ₁ >50 мл расценивали как наличие про­грессирующей бронхиальной обструкции.

Результаты. Пациенты были разделены на две группы: в первую группу вошли больные с прогрессированием бронхиальной обструкции (59 человек), во вторую - без прогрессирования бронхиальной обструкции (75 человек). При анализе взаимосвязи отдельных полиморфизмов гена TRPM8 с вы­раженностью прогрессирования ХОБЛ было обнаружено, что у пациентов с прогрессирующей обструкцией пре­обладает носительство С аллеля по полиморфизму rs11562975. В доминантной модели частота носительства генотипов GC+CC среди лиц из первой группы составляла 35,6% против 10,7% во второй группе (p=0,001). При этом эффект полиморфизма оставался значимым независимо от пола, возраста, индекса курения, исходного ОФВ₁ и частоты обострений (ОШ 3,7 95%ДИ [1,29; 10,3], p=0,01). Также носители аллеля C отличались более суще­ственным снижением ОФВ₁ в течение года, по сравнению с больными, имевшими генотип GG (-120,0 [-340,0; - 30,0] мл/год против -20,0 [-130,0; 40,0] мл/год, соответственно, p=0,002).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что носительство С аллеля (генотипы GC и CC) по полиморфизму rs11562975 гена TRPM8 яв­ляется фактором риска более тяжелого течения ХОБЛ с прогрессирующим снижением ОФВ₁.

1. Fletcher C., Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction // Br. Med. J. 1977. Vol.1, Iss.6077. P.16451648. https://doi.org/10.1136/bmj.1.6077.1645

2. Lundback B., Lindberg A., Lindstrom M., Ronmark E., Jonsson A.C., Jonsson E., Larsson L.G., Andersson S., Sandstrom T., Larsson K.; Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Not 15 but 50% of smokers develop COPD?-Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies // Respir. Med. 2003. Vol.97, Iss.2. P.115122. https://doi.org/10.1053/rmed.2003.1446

3. Salvi S.S., Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers // Lancet. 2009. Vol.374, Iss.9691. P.733-743. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61303-9

4. Akata K., van Eeden S.F. Lung Macrophage Functional Properties in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol.21, Iss.3. Article number: 853. https://doi.org/10.3390/ijms21030853

5. Milici A., Talavera K. TRP Channels as Cellular Targets of Particulate Matter // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol.22, Iss.5. Article number: 2783. https://doi.org/10.3390/ijms22052783

6. Kytikova O.Y., Novgorodtseva T.P., Denisenko Y.K., Naumov D.E., Gvozdenko T.A., Perelman J.M. Thermosensory Transient Receptor Potential Ion Channels and Asthma // Biomedicines. 2021. Vol.9, Iss.7. Article number: 816. https://doi.org/10.3390/biomedicines9070816

7. Xing H., Ling J.X., Chen M., Johnson R.D., Tominaga M., Wang C.Y., Gu J. TRPM8 mechanism of autonomic nerve response to cold in respiratory airway // Mol. Pain. 2008. Vol.4. Article number: 22. https://doi.org/10.1186/1744-8069-4-22

8. Xiong M., Guo M., Huang D., Li J., Zhou Y. TRPV1 genetic polymorphisms and risk of COPD or COPD combined with PH in the Han Chinese population // Cell Cycle. 2020. Vol. 19, Iss.22. P.3066-3073. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1831246

9. Zhu G.; ICGN Investigators, Gulsvik A., Bakke P., Ghatta S., Anderson W., Lomas D.A., Silverman E.K., Pillai S.G. Association of TRPV4 gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol.18, Iss.11. P.2053-2062. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp111

10. Naumov D.E., Kotova O.O., Gassan D.A., Sugaylo I.Y., Afanas'eva E.Y., Sheludko E.G., Perelman J.M. Effect of TRPM8 and TRPA1 Polymorphisms on COPD Predisposition and Lung Function in COPD Patients // J. Pers. Med. 2021. Vol.11, Iss.2. Article number: 108. https://doi.org/10.3390/jpm11020108

11. Gonzalez-Muniz R., Bonache M.A., Martm-Escura C., Gomez-Monterrey I. Recent Progress in TRPM8 Modulation: An Update // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol.20, Iss.11. Article number: 2618. https://doi.org/10.3390/ijms20112618

12. Li M., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, Iss.3. Р.626-634. e1-5. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.04.032

13. Wang J., Yang G., Li M., Zhou X. Transient Receptor Potential Melastatin 8 (TRPM8)-Based Mechanisms Underlie Both the Cold Temperature-Induced Inflammatory Reactions and the Synergistic Effect of Cigarette Smoke in Human Bronchial Epithelial (16HBE) Cells // Front. Physiol. 2019. Vol.10. Article number: 285. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00285

14. Liu H., Liu Q., Hua L., Pan J. Inhibition of transient receptor potential melastatin 8 alleviates airway inflammation and remodeling in a murine model of asthma with cold air stimulus // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2018. Vol.50, Iss.5. P.499-506. https://doi.org/10.1093/abbs/gmy033

15. Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Котова О.О., Приходько А.Г., Колосов В.П. Полиморфизм гена TRPM8 и курение как факторы формирования тяжелой бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017. Вып.65. С.24-30. EDN: ZGUGGL. https://doi.org/10.12737/article_59acaae9dad902.64338769

16. Naumov D., Gassan D., Kotova O., Prikhodko A., Perelman J., Kolosov V. TRPM8 polymorphism as an independent factor of bronchial obstruction in asthma // Eur. Respir. J. 2018. Vol.52, Suppl.62. Article number: PA1271. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2018.PA1271

17. Naumov D., Kotova O., Gassan D., Afanaseva E., Sheludko E., Perelman J. TRPM8 polymorphism affects postbronchodilator lung function in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. Vol.201. Article number: A7396. https://doi.org/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7396

18. Naumov D.E., Perelman J.M., Kolosov V.P., Potapova T.A., Maksimov V.N., Zhou X. Transient receptor potential melastatin 8 gene polymorphism is associated with cold-induced airway hyperresponsiveness in bronchial asthma // Respirology. 2015. Vol.20, Iss.8. P.1192-1197. https://doi.org/10.1111/resp.12605

19. Козырева Т.В., Ткаченко Е.Я., Потапова Т.А., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Связь однонуклеотидного полиморфизма rs11562975 гена термочувствительного ионного канала TRPM8 с чувствительностью человека к холоду и ментолу // Физиология человека. 2011. Т.37, №2. С.71-76. EDN: NSYOWN.

20. Козырева Т.В., Ткаченко Е.Я., Потапова Т.А., Воевода М.И. Реакция респираторной системы на локальное охлаждение у людей с однонуклеотидным полиморфизмом rs11562975 гена термочувствительного ионного канала TRPM8 // Физиология человека. 2014. Т.40, №2. С.94-98. EDN: RXFOMX. https://doi.org/10.7868/S0131164614020106

21. Бабенко В.Н., Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Асамбаева Д.А., Кобзев В.Ф., Потапова Т.А., Воевода М.И., Алдашев А.А. Полиморфизм гена TRPM8 в Кыргызской популяции: возможная связь с высокогорной адаптацией // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2015. Т.19, №5. С.630-637. EDN: VDUBQD. https://doi.org/10.18699/VJ15.080

22. Naumov D., Kotova O., Gassan D., Prikhodko A., Kolosov V. Sex-dependent effect of TRPM8 rs10166942 polymorphism on cold-induced airway hyperresponsiveness in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol.199. Article number: A3823. https://doi.org/10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1_MeetingAbstracts.A3823