Особенности экспрессии TRP каналов и цитокиновый профиль мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких с прогрессирующей бронхиальной обструкцией

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - патология, сопровождающаяся нарастающим и необратимым ухудшением проходимости дыхательных путей. Известно, что макрофаги респира­торного тракта принимают активное участие в перестройке внеклеточного матрикса, приводя к развитию ремоде­лирования бронхов.

Цель. Оценить взаимосвязи между скоростью прогрессирования бронхиальной обструкции при ХОБЛ, экспрессией TRP каналов на альвеолярных макрофагах и уровнями гуморальных маркеров воспаления в респираторном тракте.

Материалы и методы. Обследовано 37 больных ХОБЛ, в том числе 23 человека со ско­ростью снижения ОФВ₁ >50 мл/год и 14 - с уменьшением ОФВ₁ <50 мл/год. Экспрессию каналов TRPV1, TRPV4, TRPA1, TRPM8 определяли на альвеолярных макрофагах методом проточной цитометрии. Анализ цитокинов вы­полняли в супернатанте мокроты методом мультиплексного анализа на проточном цитометре.

Результаты. Уста­новлено, что у больных с прогрессирующей бронхиальной обструкцией экспрессия TRPV4 была достоверно увеличена: 14,2 (10,8; 23,4)% против 8,6 (3,6; 15,4)% (p=0,03). Кроме этого, в общей группе пациентов была вы­явлена высокозначимая обратная корреляция между величиной экспрессии TRPV4 и динамикой ОФВ₁ (р=-0,52, p<0,001). Пациенты со снижением ОФВ1 >50 мл/год характеризовались значимым увеличением уровней IL-2, IL- 4, IL-17A, IL-10, IL-12p70, CXCL10 и MCP-1. Дополнительно мы обнаружили, что концентрации некоторых ци­токинов были прямо взаимосвязаны с экспрессией TRPV4 на макрофагах: IL-4 (р=0,51, p=0,001), CXCL10 (р=0,59, p<0,001), MCP-1 (р=0,56, p<0,001), TGF-e1 (р=0,42, p=0,009), IFN-y (р=0,37, p=0,02).

Заключение. Каналы TRPV4, экспрессированные на альвеолярных макрофагах, вовлечены в воспалительный процесс и ремоделирование ды­хательных путей при ХОБЛ, что проявляется взаимосвязями с уровнем продукции ряда цитокинов, а также ско­ростью прогрессирования бронхиальной обструкции.

1. Gutierrez Villegas C., Paz-Zulueta M., Herrero-Montes M., Paras-Bravo P., Madrazo Perez M. Cost analysis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review // Health Econ. Rev. 2021. Vol.11, Iss.1. Article number: 31. https://doi.org/10.1186/s13561-021-00329-9

2. Tantucci C., Modina D. Lung function decline in COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol.7. P.9599. https://doi.org/10.2147/COPD.S27480

3. Whittaker H.R., Pimenta J.M., Jarvis D., Kiddle S.J., Quint J.K. Characteristics Associated with Accelerated Lung Function Decline in a Primary Care Population with Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020. Vol.15. P.3079-3091. https://doi.org/10.2147/COPD.S278981

4. Halpin D.M.G., Decramer M., Celli B.R., Mueller A., Metzdorf N., Tashkin D.P. Effect of a single exacerbation on decline in lung function in COPD // Respir. Med. 2017. Vol.128. P.85-91. https://doi.Org/10.1016/j.rmed.2017.04.013

5. Leem A.Y., Park B., Kim Y.S., Chang J., Won S., Jung J.Y. Longitudinal decline in lung function: a community-based cohort study in Korea // Sci. Rep. 2019. Vol.9, Iss.1. Article number: 13614. doi: 10.1038/s41598-019-49598-9

6. Thomas E.T., Guppy M., Straus S.E., Bell K.J.L., Glasziou P. Rate of normal lung function decline in ageing adults: a systematic review of prospective cohort studies // BMJ Open. 2019. Vol.9, Iss.6. Article number: e028150. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-028150

7. Rosso A., Egervall K., Elmstahl S. Annual decline rate in FEV1s in community-dwelling older adults diagnosed with mild to moderate COPD // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2022. Vol.32, Iss.1. Article number: 30. https://doi.org/10.1038/s41533-022-00292-w

8. Celli B.R., Anderson J.A., Cowans N.J., Crim C., Hartley B.F., Martinez F.J., Morris A.N., Quasny H., Yates J., Vestbo J., Calverley P.M.A. Pharmacotherapy and Lung Function Decline in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Systematic Review // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021. Vol.203, Iss.6. P.689-698. https://doi.org/10.1164/rccm.202005-1854OC

9. Wu J., Zhao X., Xiao C., Xiong G., Ye X., Li L., Fang Y., Chen H., Yang W., Du X. The role of lung macrophages in chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2022. Vol.205. Article number: 107035. doi: 10.1016/j.rmed.2022.107035

10. Наумов Д.Е., Сугайло И.Ю., Котова О.О., Гассан Д.А., Горчакова Я.Г., Мальцева Т.А. Сравнительная характеристика уровней экспрессии TRP каналов на макрофагах больных хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.85. С.37-46. EDN: SGGIYV. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-85-37-46

11. Nguyen T.N., Siddiqui G., Veldhuis N.A., Poole D.P. Diverse Roles of TRPV4 in Macrophages: A Need for Unbiased Profiling // Front. Immunol. 2022. Vol.12. Article number: 828115. doi: 10.3389/fimmu.2021.828115

12. Sridharan R., Cavanagh B., Cameron A.R., Kelly D.J., O'Brien F.J. Material stiffness influences the polarization state, function and migration mode of macrophages // Acta Biomater. 2019. Vol.89. P.47-59. https://doi.org/10.1016/j.act-bio.2019.02.048

13. Chen M., Zhang Y., Zhou P., Liu X., Zhao H., Zhou X., Gu Q., Li B., Zhu X., Shi Q. Substrate stiffness modulates bone marrow-derived macrophage polarization through NF-KB signaling pathway // Bioact. Mater. 2020. Vol.5, Iss.4. P.880-890. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.05.004

14. Ji C., McCulloch C.A. TRPV4 integrates matrix mechanosensing with Ca2+ signaling to regulate extracellular matrix remodeling // FEBS J. 2021. Vol.288, Iss.20. P.5867-5887. https://doi.org/10.1111/febs.15665

15. Sharma S., Goswami R., Zhang D.X., Rahaman S.O. TRPV4 regulates matrix stiffness and TGFe1-induced epithelial-mesenchymal transition // J. Cell. Mol. Med. 2019. Vol.23, Iss.2. P.761-774. https://doi.org/10.1111/jcmm.13972

16. Goswami R., Merth M., Sharma S., Alharbi M.O., Aranda-Espinoza H., Zhu X., Rahaman S.O. TRPV4 calcium- permeable channel is a novel regulator of oxidized LDL-induced macrophage foam cell formation // Free Radic. Biol. Med. 2017. Vol.110. P.142-150. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.06.004

17. Burgess J.K., Harmsen M.C. Chronic lung diseases: entangled in extracellular matrix // Eur. Respir. Rev. 2022. Vol.31, Iss.163. Article number: 210202. https://doi.org/10.1183/16000617.0202-2021

18. Barnes P.J. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2009. Vol.41, Iss.6. P.631-638. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0220TR

19. Wei B., Sheng Li C. Changes in Th1/Th2-producing cytokines during acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease // J. Int. Med. Res. 2018. Vol.46, Iss.9. P.3890-3902. https://doi.org/10.1177/0300060518781642

20. Liu M., Wu K., Lin J., Xie Q., Liu Y., Huang Y., Zeng J., Yang Z., Wang Y., Dong S., Deng W., Yang M., Wu S., Jiang W., Li X. Emerging Biological Functions of IL-17A: A New Target in Chronic Obstructive Pulmonary Disease? // Front. Pharmacol. 2021. Vol.12. Article number: 695957. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.695957

21. Ji X., Li J., Xu L., Wang W., Luo M., Luo S., Ma L., Li K., Gong S., He L., Zhang Z., Yang P., Zhou Z., Xiang X., Wang C.Y. IL4 and IL-17A provide a Th2/Th17-polarized inflammatory milieu in favor of TGF-e1 to induce bronchial epithelial-mesenchymal transition (EMT) // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013. Vol.6, Iss.8. P.1481-1492. PMID: 23923066; PMCID: PMC3726963.

22. Su X., Wu W., Zhu Z., Lin X., Zeng Y. The effects of epithelial-mesenchymal transitions in COPD induced by cigarette smoke: an update // Respir. Res. 2022. Vol.23, Iss.1. Article number: 225. https://doi.org/10.1186/s12931-022-02153-z

23. Jing H., Liu L., Zhou J., Yao H. Inhibition of C-X-C Motif Chemokine 10 (CXCL10) Protects Mice from Cigarette Smoke-Induced Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Med. Sci. Monit. 2018. Vol.24. P.5748-5753. https://doi.org/10.12659/MSM.909864

24. Di Stefano A., Coccini T., Roda E., Signorini C., Balbi B., Brunetti G., Ceriana P. Blood MCP-1 levels are increased in chronic obstructive pulmonary disease patients with prevalent emphysema // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018. Vol.13. P.1691-1700. https://doi.org/10.2147/COPD.S159915