Перспективы фармакологического применения N-ацилэтаноламинов полиненасыщенных жирных кислот в терапии заболеваний органов дыхания на примере бронхиальной астмы

Введение. В настоящее время не до конца изучены и механизмы процессов разрешения хрониче­ского воспаления при бронхиальной астме (БА). Требуется поиск новых фармакологических препаратов и веществ для лечения и контроля течения БА. Перспективными в этом направлении являются N-ацилэтаноламины (NAE) полиненасыщенных жирных кислот - биоактивные липидные молекулы, которые проявляют множество сигналь­ных функций. NAE способны влиять на синтез провоспалительных цитокинов, а также являются субстратом для синтеза липидных сигнальных молекул проразрешающего действия. В настоящем обзоре собраны данные о NAE, приведены общие сведения, биосинтез, а также описаны их противовоспалительные эффекты.

Цель. Обобщение данных отечественных и зарубежных исследователей о возможности применения NАЕ в терапии заболеваний ор­ганов дыхания на примере БА.

Материалы и методы. В обзоре использованы данные статей, опубликованных в PubMed, Google Scholar, eLIBRARY.

Результаты. Изучение литературы по данному вопросу позволили заключить, что синтетические NAE - перспективные фармакологические объекты для терапии БА, однако необходимы даль­нейшие испытания противовоспалительных эффектов NAE, установление молекулярного механизма их действия на процессы воспаления.

1. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Васильева О.С., Геппе Н.А., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., Малахов А.Б., Мещерякова Н.Н., Ненашева Н.М., Фассахов Р.С., Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Курбачева O. М., Астафьева Н.Г., Демко И.В., Фомина Д.С., Намазова-Баранова Л.С., Баранов А.А., Вишнева Е.А., Новик Г.А. Бронхиальная астма: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению // Пульмонология. 2022. Т.32, №3. С.393-447. EDN: HZEHSI. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-393-447

2. Barnig C., Bezema T., Calder P.C., Charloux A., Frossard N., Garssen J., Haworth O., Dilevskaya K., Levi-Schaffer F., Lonsdorfer E., Wauben M., Kraneveld A.D., te Velde A.A. Activation of resolution pathways to prevent and fight chronic inflammation: Lessons from asthma and inflammatory bowel disease // Front. Immunol. 2019. Vol.10. Article number: 1699. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01699

3. Lecques J.D., Kerr B., Hillyer L.M., Kang J.X., Robinson L.E., Ma D.W. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids Ameliorate Neurobehavioral Outcomes Post-Mild Traumatic Brain Injury in the Fat-1 Mouse Model // Nutrients. 2021. Vol.13., Iss.11. Article number: 4092. https://www.mdpi.com/2072-6643/13/11/4092

4. Serhan C. N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology // Nature. 2014. Vol.510, Iss.7503. P. 92-101. https://www.nature.com/articles/nature13479

5. Isobe Y., Arita M. Identification of novel omega-3 fatty acid-derived bioactive metabolites based on a targeted lipidomics approach // J. Clin. Biochem. Nutr. 2014. Vol.55, Iss.2. P.79-84. https://www.jstage.jst.go.jp/article/jcbn/55/2/55_14-18/_article

6. Saini R.K., Keum Y.S. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: Dietary sources, metabolism, and significance - A review // Life Sci. 2018. Vol.203. P.255-267. https://doi.Org/10.1016/j.lfs.2018.04.049

7. Blancaflor E.B., Kilaru A., Keereetaweep J., Khan B.R., Faure L., Chapman K.D. N-Acylethanolamines: lipid metabolites with functions in plant growth and development // Plant J. 2014. Vol.79, Iss.4. P.568-583. https://doi.org/10.1111/tpj.12427

8. Tsuboi K., Uyama T., Okamoto Y., Ueda N. Endocannabinoids and related N-acylethanolamines: biological activities and metabolism // Inflamm. Regen. 2018. Vol.38, Iss.1. P.1-10. https://doi.org/10.1186/s41232-018-0086-5

9. Hussain Z., Uyama T., Tsuboi K., Ueda N. Mammalian enzymes responsible for the biosynthesis of N-acylethanolamines // Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell Biol. Lipids. 2017. Vol.1862, Iss.12. P.1546-1561. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2017.08.006

10. Guo Y., Uyama T., Rahman S., Sikder M. M., Hussain Z., Tsuboi K., Miyake M., Ueda N. Involvement of the Y Isoform of cPLA2 in the Biosynthesis of Bioactive N-Acylethanolamines // Molecules. 2021. Vol.26, Iss.17. Article number: 5213. https://doi.org/10.3390/molecules26175213

11. Tripathi R.K.P. A perspective review on fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors as potential therapeutic agents // European Journal of Medicinal Chemistry. 2020. Vol.188. Article number: 111953. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111953.

12. McDougle D.R., Watson J E., Abdeen A.A., Adili R., Caputo M.P., Krapf J.E., Johnson R.W., Kilian K.A., Holinstat M., Das A. Anti-inflammatory ro-3 endocannabinoid epoxides // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol.114, Iss.30. P.E6034-E6043. https://doi.org/10.1073/pnas.1610325114

13. Levy J.M. Endogenous cannabinoids may regulate chronic inflammation in aspirin-exacerbated respiratory disease // World J. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. 2020. Vol.6, Iss.4. P.255-257. https://doi.org/10.1016/j.wjorl.2020.07.004

14. Chanda D., Neumann D., Glatz J. F. C. The endocannabinoid system: Overview of an emerging multi-faceted therapeutic target // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2019. Vol.140. P.51-56. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2018.11.016

15. Денисенко Ю.К., Бочарова Н.В., Коваленко И.С., Новгородцева Т.П. Влияние N-ацил-этаноламина арахидоновой кислоты на синтез цитокинов и оксилипинов лейкоцитами крови пациентов с бронхиальной астмой в условиях in vitro // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып. 83. С.15-21. EDN: SEXPIC. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-83-15-21

16. Pacher P., Kogan N. M., Mechoulam R. Beyond THC and endocannabinoids // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2020. Vol.60. P.637-659. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010818-021441

17. Balvers M.G., Verhoeckx K.C., Meijerink J., Bijlsma S., Rubingh C.M., Wortelboer H.M., Witkamp R F. Time-dependent effect of in vivo inflammation on eicosanoid and endocannabinoid levels in plasma, liver, ileum and adipose tissue in C57BL/6 mice fed a fish-oil diet // Int. Immunopharmacol. 2012. Vol.13, Iss.2. P.204-214. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.03.022

18. Balvers M.G., Verhoeckx K.C., Plastina P., Wortelboer H.M., Meijerink J., Witkamp R.F. Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid are converted by 3T3-L1 adipocytes to N-acyl ethanolamines with anti-inflammatory properties // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol.1801, Iss.10. P.1107-1114. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2010.06.006

19. Meijerink J., Plastina P., Vincken J.P., Poland M., Attya M., Balvers M., Gruppen H., Gabriele B., Witkamp R.F. The ethanolamide metabolite of DHA, docosahexaenoylethanolamine, shows immunomodulating effects in mouse peritoneal and RAW264. 7 macrophages: evidence for a new link between fish oil and inflammation // Br. J. Nutr. 2011. Vol.105, Iss.12. P.1798-1807. https://doi.org/10.1017/S0007114510005635

20. Watson J.E., Kim J.S., Das A. Emerging class of omega-3 fatty acid endocannabinoids & their derivatives // Prostaglandins & other lipid mediators. 2019. Vol.143. Article number: 106337. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2019.106337

21. de Bus I., Zuilhof H., Witkamp R., Balvers M., Albada B. Novel COX-2 products of n-3 polyunsaturated fatty acid-ethanolamine-conjugates identified in RAW264. 7 macrophages // J. Lipid Res. 2019. Vol.60, Iss.11. P.1829-1840. https://doi.org/10.1194/jlr.M094235

22. Kim J., Carlson M. E., Watkins B. A. Docosahexaenoyl ethanolamide improves glucose uptake and alters endocannabinoid system gene expression in proliferating and differentiating C2C12 myoblasts // Front. Physiol. 2014. Vol.5. Article number: 100. https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00100

23. Barnig C., Levy B. D. Innate immunity is a key factor for the resolution of inflammation in asthma // Eur. Respir. Rev. 2015. Vol.24, Iss.135. P.141-153. https://doi.org/10.1183/09059180.00012514