Профиль экспрессии муцинов MUC5AC и MUC5B у больных бронхиальной астмой на фоне холодового воздействия

Введение. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей (ХГДП) – распространенное состояние у больных бронхиальной астмой (БА), ухудшающее течение заболевания и качество жизни пациентов. MUC5AC и MUC5B – основные секретируемые муцины в респираторном тракте, принимающие участие в обеспечении нормального мукоцилиарного клиренса, но также способные провоцировать развитие патологических изменений в случае дизрегуляции оптимального баланса их продукции.

Цель. Установить особенности экспрессии муцинов MUC5AC и MUC5B в динамике на фоне экспериментального охлаждения у больных БА в зависимости от статуса ХГДП. Материалы и методы. В исследование было включено 98 человек, в том числе 26 больных хроническим необструктивным бронхитом вне обострения (контрольная группа) и 72 больных БА. Экспрессию MUC5AC, MUC5B и TRPM8 определяли в верхних дыхательных путях методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией. Продукцию MUC5AC и MUC5B также определяли в мокроте методом ИФА. Всем больным проводили бронхопровокационную пробу с изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом для выявления ХГДП, а также аналогичную назальную пробу для оценки эффекта охлаждения на экспрессию изучаемых генов.

Результаты. Больные БА отличались увеличенной в 4,22 раза экспрессией MUC5AC (p=0,02) в назальном эпителии по сравнению с лицами контрольной группы. ХГДП была ассоциирована с исходной апрегуляцией MUC5AC в 7,33 раза (p=0,008), а также с дальнейшим нарастанием экспрессии MUC5AC, но снижением MUC5B в ответ на охлаждение, чего не отмечалось у больных БА без ХГДП. Базальная экспрессия TRPM8 была взаимосвязана с исходным уровнем MUC5AC (ρ=0,41, p=0,04), MUC5B (ρ=0,55, p<0,001) и количеством отделяемой мокроты после холодовой бронхопровокационной пробы.

Заключение. Больные БА с ХГДП демонстрируют более выраженный дисбаланс в продукции муцинов, усугубляющийся на фоне холодового воздействия. Это, в свою очередь, может приводить к ряду патологических нарушений, ассоциированных с более тяжелым течением заболевания.

1. Bonser L.R., Erle D.J. Airway Mucus and Asthma: The Role of MUC5AC and MUC5B // J. Clin. Med. 2017. Vol.6, Iss.12. Article number: 112. https://doi.org/10.3390/jcm6120112

2. Lillehoj E.P., Kato K., Lu W., Kim K.C. Cellular and molecular biology of airway mucins // Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2013. Vol.303. P.139–202. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-407697-6.00004-0

3. Song D., Cahn D., Duncan G.A. Mucin Biopolymers and Their Barrier Function at Airway Surfaces // Langmuir. 2020. Vol.36, Iss.43. P.12773–12783. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.0c02410

4. Martínez-Rivera C., Crespo A., Pinedo-Sierra C., García-Rivero J.L., Pallarés-Sanmartín A., Marina-Malanda N., Pascual-Erquicia S., Padilla A., Mayoralas-Alises S., Plaza V., López-Viña A., Picado C. Mucus hypersecretion in asthma is associated with rhinosinusitis, polyps and exacerbations // Respir. Med. 2018. Vol.135. P.22–28. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2017.12.013

5. Radicioni G., Ceppe A., Ford A.A., Alexis N.E., Barr R.G., Bleecker E.R., Christenson S.A., Cooper C.B., Han M.K., Hansel N.N., Hastie A.T., Hoffman E.A., Kanner R.E., Martinez F.J., Ozkan E., Paine R. 3rd, Woodruff P.G., O'Neal W.K., Boucher R.C., Kesimer M. Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of the SPIROMICS cohort // Lancet Respir. Med. 2021. Vol.9, Iss.11. P.1241–1254. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00079-5

6. Hyrkäs-Palmu H., Ikäheimo T.M., Laatikainen T., Jousilahti P., Jaakkola M.S., Jaakkola J.J.K. Cold weather increases respiratory symptoms and functional disability especially among patients with asthma and allergic rhinitis // Sci. Rep. 2018. Vol.8, Iss.1. Article number: 10131. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28466-y

7. Han A., Deng S., Yu J., Zhang Y., Jalaludin B., Huang C. Asthma triggered by extreme temperatures: From epidemiological evidence to biological plausibility // Environ. Res. 2023. Vol.216, Pt2. Article number: 114489. https://doi.org/10.1016/j.envres.2022.114489

8. Zhu Y., Yang T., Huang S., Li H., Lei J., Xue X., Gao Y., Jiang Y., Liu C., Kan H., Chen R. Cold temperature and sudden temperature drop as novel risk factors of asthma exacerbation: a longitudinal study in 18 Chinese cities // Sci. Total Environ. 2022. Vol.814. Article number: 151959. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2021.151959

9. Liu S.C., Lu H.H., Fan H.C., Wang H.W., Chen H.K., Lee F.P., Yu C.J., Chu Y.H. The identification of the TRPM8 channel on primary culture of human nasal epithelial cells and its response to cooling // Medicine (Baltimore). 2017. Vol.96, Iss.31. Article number: e7640. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007640

10. Lachowicz-Scroggins M.E., Yuan S., Kerr S.C., Dunican E.M., Yu M., Carrington S.D., Fahy J.V. Abnormalities in MUC5AC and MUC5B Protein in Airway Mucus in Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. Vol.194, Iss.10. P.1296–1299. https://doi.org/10.1164/rccm.201603-0526LE

11. Kiwamoto T., Katoh T., Evans C.M., Janssen W.J., Brummet M.E., Hudson S.A., Zhu Z., Tiemeyer M., Bochner B.S. Endogenous airway mucins carry glycans that bind Siglec-F and induce eosinophil apoptosis // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol.135, Iss.5. P.1329‒1340.e9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.10.027

12. Welsh K.G., Rousseau K., Fisher G., Bonser L.R., Bradding P., Brightling C.E., Thornton D.J., Gaillard E.A. MUC5AC and a Glycosylated Variant of MUC5B Alter Mucin Composition in Children With Acute Asthma // Chest. 2017. Vol.152, Iss.4. P.771–779. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.07.001

13. Tajiri T., Matsumoto H., Jinnai M., Kanemitsu Y., Nagasaki T., Iwata T., Inoue H., Nakaji H., Oguma T., Ito I., Niimi A. Pathophysiological relevance of sputum MUC5AC and MUC5B levels in patients with mild asthma // Allergol. Int. 2022. Vol.71, Iss.2. P.193–199. https://doi.org/10.1016/j.alit.2021.09.003

14. Evans C.M., Raclawska D.S., Ttofali F., Liptzin D.R., Fletcher A.A., Harper D.N., McGing M.A., McElwee M.M., Williams O.W., Sanchez E., Roy M.G., Kindrachuk K.N., Wynn T.A., Eltzschig H.K., Blackburn M.R., Tuvim M.J., Janssen W.J., Schwartz D.A., Dickey B.F. The polymeric mucin Muc5ac is required for allergic airway hyperreactivity // Nat. Commun. 2015. Vol.6. Article number: 6281. https://doi.org/10.1038/ncomms7281

15. Некрасов Э.В., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Захарова Э.В., Макарова Г.А. Секреция муцинов слизистой носа в ответ на гипервентиляцию холодным воздухом у больных бронхиальной астмой с разной степенью тяжести и контролируемости заболевания // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. Вып.53. С.42–49. EDN: SNECKH.

16. Song D., Iverson E., Kaler L., Boboltz A., Scull M.A., Duncan G.A. MUC5B mobilizes and MUC5AC spatially aligns mucociliary transport on human airway epithelium // Sci. Adv. 2022. Vol.8, Iss.47. Article number: eabq5049. https://doi.org/10.1126/sciadv.abq5049

17. Roy M.G., Livraghi-Butrico A., Fletcher A.A., McElwee M.M., Evans S.E., Boerner R.M., Alexander S.N., Bellinghausen L.K., Song A.S., Petrova Y.M., Tuvim M.J., Adachi R., Romo I., Bordt A.S., Bowden M.G., Sisson J.H., Woodruff P.G., Thornton D.J., Rousseau K., De la Garza M.M., Moghaddam S.J., Karmouty-Quintana H., Blackburn M.R., Drouin S.M., Davis C.W., Terrell K.A., Grubb B.R., O'Neal W.K., Flores S.C., Cota-Gomez A., Lozupone C.A., Donnelly J.M., Watson A.M., Hennessy C.E., Keith R.C., Yang I.V., Barthel L., Henson P.M., Janssen W.J., Schwartz D.A., Boucher R.C., Dickey B.F., Evans C.M. Muc5b is required for airway defence // Nature. 2014. Vol.505, Iss.7483. P.412–416. https://doi.org/10.1038/nature12807

18. Cho H.Y., Park S., Miller L., Lee H.C., Langenbach R., Kleeberger S.R. Role for Mucin-5AC in Upper and Lower Airway Pathogenesis in Mice // Toxicol. Pathol. 2021. Vol.49, Iss.5. P.1077–1099. https://doi.org/10.1177/01926233211004433

19. Ehre C., Worthington E.N., Liesman R.M., Grubb B.R., Barbier D., O'Neal W.K., Sallenave J.M., Pickles R.J., Boucher R.C. Overexpressing mouse model demonstrates the protective role of Muc5ac in the lungs // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012. Vol.109, Iss.41. P.16528–16533. https://doi.org/10.1073/pnas.1206552109

20. Kirkham S., Sheehan J.K., Knight D., Richardson P.S., Thornton D.J. Heterogeneity of airways mucus: variations in the amounts and glycoforms of the major oligomeric mucins MUC5AC and MUC5B // Biochem. J. 2002. Vol.36, Pt3. P.537–546. https://doi.org/10.1042/0264-6021:3610537

21. Наумов Д.Е., Котова О.О., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю. Шелудько Е.Г. Взаимосвязь экспрессии гена катионных каналов TRPM8 с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.72. С.33–38. EDN: GAVIVO. https://doi.org/10.12737/article_5d09d6a0d75552.76525437