Взаимосвязь полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 с предрасположенностью к бронхиальной астме

Введение. Известно, что рецепторы горького вкуса (TAS2R) экспрессированы на многих клетках респираторной системы, а их активация сопровождается широким спектром эффектов, потенциально полезных для терапии бронхиальной астмы (БА).

Цель. Оценить влияние полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 на формирование БА, показатели вентиляционной функции легких и контроль заболевания.

Материалы и методы. В исследование было включено 240 больных БА различной тяжести (возраст 43,9±1,03 года, 44,5% мужчин) и 90 здоровых добровольцев (контрольная группа, возраст 38,0±1,09 лет, 50% мужчин). Функцию внешнего дыхания оценивали методом стандартной спирометрии, контроль заболевания определяли с помощью вопросника ACT. В результате предварительного отбора по частоте минорного аллеля, прогнозирования функциональной значимости и оценки неравновесия по сцеплению, полиморфизм TAS2R4 rs33920115 был определен в качестве репрезентативного варианта для группы полиморфизмов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5. Генотипирование выполняли методом ПЦР с анализом плавления ампликонов в высоком разрешении.

Результаты. Полиморфизм rs33920115 был значимо ассоциирован с БА в кодоминантной (p=0,01), доминантной (p=0,006), рецессивной (p=0,03), лог-аддитивной (p=0,003) и мультипликативной (p=0,003) моделях наследования. Носительство генотипа AA чаще отмечалось среди больных БА (29,2% против 17,8% в контрольной группе), тогда как гомозиготы GG были чаще представлены в группе контроля (33,3% против 19,2%). Эффект оставался значимым после коррекции на пол и возраст (ОШ 1,8; 95%ДИ (1,26-2,61), p=0,001 для лог-аддитивной модели). Мы не обнаружили влияния rs33920115 на вентиляционную функцию легких и контроль БА.

Заключение. Полиморфизм TAS2R4 rs33920115 и связанные с ним вариации генов TAS2R3 и TAS2R5 могут влиять на предрасположенность к развитию БА, вероятно, за счет изменения экспрессии соответствующих рецепторов.

1. Song P., Adeloye D., Salim H., Dos Santos J.P., Campbell H., Sheikh A., Rudan I. Global, regional, and national prevalence of asthma in 2019: a systematic analysis and modelling study // J. Glob. Health. 2022. Vol.29, Iss.12. Article number:04052. https://doi.org/10.7189/jogh.12.04052

2. Liu H., Zhang J., Liu L., Lian G., Shi R., Xu M., Yang J., Liu X. Global disease burden and attributable risk factor analysis of asthma in 204 countries and territories from 1990 to 2019 // Allergy Asthma Immunol. Res. 2023. Vol.15, Iss.4. Р.473-495. https://doi.org/10.4168/aair.2023.15.4.473

3. Davitte J., DeBarmore B., Hinds D., Zhang S., Chao J., Sansbury L. Asthma control among treated US asthma patients in Practice Fusion's electronic medical record research database // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2023. Vol.33, Iss.1. Article number:17. https://doi.org/10.1038/s41533-023-00338-7

4. Narasimhan K. Difficult to Treat and Severe Asthma: Management Strategies // Am. Fam. Physician. 2021. Vol.103, Iss.5. P.286-290.

5. Cevhertas L., Ogulur I., Maurer D.J., Burla D., Ding M., Jansen K., Koch J., Liu C., Ma S., Mitamura Y., Peng Y., Radzikowska U., Rinaldi A.O., Satitsuksanoa P., Globinska A., van de Veen W., Sokolowska M., Baerenfaller K., Gao Y.D., Agache I., Akdis M., Akdis C.A. Advances and recent developments in asthma in 2020 // Allergy. 2020. Vol.75, Iss.12. Р.3124-3146. https://doi.org/10.1111/all.14607

6. Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S., Brollo M., Faisy C., Alvarez J.C., Naline E., Devillier P. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi // Respir. Res. 2013. Vol.14, Iss.1. Article number:134. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-134

7. Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter taste receptor agonists mitigate features of allergic asthma in mice // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article number:46166. https://doi.org/10.1038/srep46166

8. Yoon S.Y., Shin E.S., Park S.Y., Kim S., Kwon H.S., Cho Y.S., Moon H.B., Kim T.B. Association between polymorphisms in bitter taste receptor genes and clinical features in Korean asthmatics // Respiration. 2016. Vol.91, Iss.2. Р.141-150. https://doi.org/10.1159/000443796

9. Kim D., An S.S., Lam H., Leahy J.W., Liggett S.B. Identification and characterization of novel bronchodilator agonists acting at human airway smooth muscle cell TAS2R5 // ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020. Vol.3, Iss.6. Р.1069- 1075. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00127

10. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Iss.1. Р.65-78. https://doi.org/10.1183/09031936.00077712

11. Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M, Cheng Y., Schaub M.A., Kasowski M., Karczewski K.J., Park J., Hitz B.C., Weng S., Cherry J.M., Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB // Genome Res. 2012. Vol.22, Iss.9. Р.1790-1797. https://doi.org/10.1101/gr.137323.112

12. McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The ensembl variant effect predictor // Genome Biol. 2016. Vol.17, Iss.1. Article number:122. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0974-4

13. Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies // Nucleic Acids Res. 2009. Vol.37. Article number:W600-5. https://doi.org/10.1093/nar/gkp290

14. Machiela M.J., Chanock S.J. LDlink: a web-based application for exploring population-specific haplotype structure and linking correlated alleles of possible functional variants // Bioinformatics. 2015. Vol.31, Iss.21. Р.3555-3557. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv402

15. Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa // Clin. Exp. Allergy. 2016. Vol.46, Iss.4. Р.584-601. https://doi.org/10.1111/cea.12727

16. Tokmakova A., Kim D., Guthrie B., Kim S.K., Goddard W.A. 3rd, Liggett S.B. Predicted structure and cell signaling of TAS2R14 reveal receptor hyper-flexibility for detecting diverse bitter tastes // iScience. 2023. Vol.26, Iss.4. Article number: 106422. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106422