THE ROLE OF INTERLEUKIN-6 SIGNALING IN DEVELOPMENT OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

The review focuses on the role of interleukin-6 (IL-6) signaling in the development of a systemic inflammatory process in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In most researches the attention is paid to local inflammation in COPD. However, it is known that the pathology is characterized by a systemic inflammatory process, which is manifested in the increased levels of proinflammatory mediators in blood flow, and the study of the molecular mechanisms of its development is very important for the therapy of the disease. One of the key mediators of systemic inflammation is cytokine IL-6 which has pro- and antiinflammatory properties. Its effect on the cells is determined by the type of signaling. Nowadays three types of IL-6 signaling are identified: transsignaling, classical and cluster signaling. The review presents the known pathophysiological mechanisms of the development of systemic inflammation in COPD involving IL-6. As a proinflammatory cytokine, IL-6 performs the following functions: transmission of a signal on lung tissue damage, initiation of leukocyte migration into the inflammation site, inhibition of T-cell apoptosis into the inflammation site, influence on T helper differentiation, participation in pathophysiological reactions of development of emphysema and fibrosis. The significance of IL-6 transsignaling for the development of inflammation in COPD has been confirmed by many studies, while there are practically no works devoted to the study of classical IL-6 signaling in COPD. The data presented in the review indicate the need for further study of the role of different types of IL-6 signaling, especially classical signaling, in the regulation of systemic inflammation in COPD.

chronic obstructive pulmonary disease, systemic inflammation, interleukin-6, classic signaling, transsignaling

1. Атякшин Д.А., Цветикова Л.Н., Лобеева Н.В., Будневский А.В., Овсянников Е.С. Показатели иммунного статуса при хронической обструктивной болезни легких // Успехи современного естествознания. 2015. №9-2. С.195-197. URL: http://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35558 (дата обращения: 15.02.2018).

2. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Чернов А.В., Дробышева Е.С. Диагностическое значение биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Клиническая медицина. 2014. Т.92, №9. С.16-21.

3. Васильева О.С., Кравченко Н.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких как профессиональное заболевание: факторы риска и проблема медико-социальной реабилитации больных // Российский медицинский журнал. 2015. Т.21, №5. С.22-26.

4. Виткина Т.И., Денисенко Ю.К., Сидлецкая К.А. Изменение экспрессии рецептора к IL-6 на поверхности иммунокомпетентных клеток при прогрессировании хронической обструктивной болезни легких // Медицинская иммунология. 2017. Т.19. №2. С.191-196. doi: 10.15789/1563-0625-2017-2-191-196

5. Виткина Т.И., Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Сидлецкая К.А. Экспрессия рецептора к IL-6 у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких разной степени тяжести // Материалы XIV международного конгресса «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии». Российский аллергологический журнал. 2017. №1. С.134-136.

6. Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Сидлецкая К.А. Роль рецептора к интерлейкину-6 в формированииТ-клеточного ответа при хронической обструктивной болезни легких // Материалы XXII Международной научной конференции «Онкология - XXI век», VIII Итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XXII Международной научной конференции «Здоровье нации - XXI век». Подгорица, Черногория. 2018. С.33-35.

7. Виткина Т.И., Янькова В.И., Гвозденко Т.А., Кузнецов В.Л., Красников Д.В., Сидлецкая К.А., Чайка В.В., Голохваст К.С. Механизм патологического действия многослойных углеродных нанотрубок с различным уровнем металлических примесей // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. Т.37, №2. С.5-11.

8. Никитин В.А., Васильева Л.В., Толстых Е.М., Ноговицына А.С. Роль системного воспаления в развитии коморбидности при хронической обструктивной болезни легких // Туберкулез и болезни легких. 2017. Т.95, №6. С.61-66. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-6-61-66

9. Сидлецкая К.А. Исследование экспрессии рецепторов к интерлейкину 4 и 6 на Т-хелперах периферической крови при хронической обструктивной болезни легких // Материалы XIV Тихоокеанского медицинского конгресса с международным участием. Владивосток. Тихоокеанский медицинский журнал: приложение. 2017. №3. С.100-101.

10. Сидлецкая К.А. Экспрессия рецептора к интерлейкину-6 на Т-хелперах при разных типах иммунного ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких // Тезисы докладов XIX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины». Владивосток, 2018. С.402-404.

11. Стародубов В.И., Леонов С.А., Вайсман Д.Ш. Анализ основных тенденций изменения заболеваемости населения хроническими обструктивными болезнями легких и бронхоэктатической болезнью в Российской Федерации в 2005-2012 годах // Медицина. 2013. Т.1, №4. С.1-31. URL: http://www.fsmj.ru/015131.html

12. Bade G., Khan M.A., Srivastava A.K., Khare P., Solaiappan K.K., Guleria R., Palaniyar N., Talwar A. Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. COPD. 2014. Vol.9. P.759-773. doi: 10.2147/COPD.S61347

13. Barnes P.J. Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD // Clin. Sci. 2017. Vol.131, №13. P.1541-1558. doi: 10.1042/CS20160487

14. Barnes P.J. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009. Vol.41, №6. P.631-638. doi: 10.1165/rcmb.2009-0220TR

15. Bradford E., Jacobson S., Varasteh J., Comellas A.P., Prescott Woodruff, O’Neal W., DeMeo D.L., Li X., Kim V., Cho M., Castaldi P.J., Hersh C., Silverman E.K., Crapo J.D., Kechris K., Bowler R.P. The value of blood cytokines and chemokines in assessing COPD // Respir. Res. 2017. Vol.18, №1. P.180. doi: 10.1186/s12931-017-0662-2

16. Briso E., Dienz O., Rincon M. Cutting edge: soluble IL-6R is produce by IL-6R ectodomain shedding in activated CD4 T cells // J. Immunol. 2008. Vol.180, P.7102-7106. doi: 10.4049/jimmunol.180.11.7102

17. Burney P.G.J., Patel J., Newson R., Minelli C., Naghavi M. Global and regional trends in COPD mortality, 1990-2010 // Eur. Respir. J. 2015. Vol.45, №5. P.1239-1247. doi: 10.1183/09031936.00142414

18. Caramori G., Casolari P., Barczyk A., Durham A.L., Stefano A., Adcock I. COPD immunopathology // Semin. Immunopathol. 2016. Vol.38, №4. P.497-515. doi: 10.1007/s00281-016-0561-5

19. Cosmi L., Liotta F., Annunziato F. Th17 regulating lower airway disease // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol.16, №1. Р.1-6. doi: 10.1097/ACI.0000000000000227

20. Dienz O., Rincon M. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses // Clin. Immunol. 2009. Vol.130, №1. P.27-33. doi: 10.1016/j.clim.2008.08.018

21. Durham A.L., Caramori G., Chung K.F., Adcock I.M. Targeted anti-inflammatory therapeutics in asthma and chronic obstructive lung disease // Transl. Res. 2016. Vol.167, №1. P.192-203. doi: 10.1016/j.trsl.2015.08.004

22. Emami Ardestani M., Zaerin O. Role of Serum Interleukin 6, albumin and C-reactive protein in COPD patients // Tanaffos. 2015. Vol.14. №2. P.134-140.

23. Fernando M.R., Reyes J.L., Iannuzzi J., Leung, G., McKay D.M. The pro-inflammatory cytokine, interleukin-6, enhances the polarization of alternatively activated macrophages // PLoS One. 2014. Vol.9, №4. e94188. doi: 10.1371/journal.pone.0094188. eCollection 2014

24. Ferrari R., Tanni S.E., Caram L.M.O., Corrêa C., Corrêa C.R., Godoy I. Three-year follow-up of Interleukin 6 and C-reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. 2013. Vol.14. Р.24. doi: 10.1186/1465-9921-14-24

25. Fielding C.A., Jones G.W., McLoughlin R.M., McLeod L., Hammond V.J., Uceda J., Williams A.S., Lambie M., Foster T.L., Liao C.T., Rice C.M., Greenhill C.J., Colmont C.S., Hams E., Coles B., Kift-Morgan A., Newton Z., Craig K.J., Williams J.D., Williams G.T., Davies S.J., Humphreys I.R., O’Donnell V.B., Taylor P.R., Jenkins B.J., Topley N., Jones S.A. Interleukin-6 signaling drives fibrosis in unresolved inflammation // Immunity. 2014. Vol.40, №1. P.40-50. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.022

26. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Pocket Guide to COPD Diagnosis, Management, and Prevention, a Guide for Health Care Professionals (2017 edition). URL: http://www.goldcopd.com.

27. Hansbro P.M., Haw T.J., Starkey M.R., Miyake K. Toll-like receptors in COPD // Eur. Respir. J. 2017. Vol.49, №5. doi: 10.1183/13993003.00739-2017

28. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Möller-Hackbarth K., Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T.F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of interleukin-6 by dendritic cells is required for priming pathogenic Th17 cells // Nat. Immunol. 2017. Vol.18, №1. P.74-85. doi: 10.1038/ni.3632

29. Hunter C.A., Jones S.A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease // Nat. Immunol. 2015. Vol.16, №5. P.448-457. doi: 10.1038/ni.3153

30. Kalinina E., Karaman Yu., Vitkina T., Lobanova E., Novgorodtseva T., Antonyuk M., Gvozdenko T., Knyshova V., Nazarenko A. The mechanisms of the regulation of immune response in patients with comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease and asthma // Can. Respir. J. 2016. Vol.2016. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2016/4503267

31. Kastner L., Dwyer D., Qin F.X.F. Synergistic effect of IL-6 and IL-4 in driving fate revision of natural Foxp3+ regulatory T cells // J. Immunol. 2010. Vol.185, №10. P.5778-5786. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901948

32. Korn T., Mitsdoerffer M., Croxford A.L., Awasthi A., Dardalhon V.A., Galileos G., Vollmar P., Stritesky G.L., Kaplan M.H., Waisman A., Kuchroo V.K., Oukka M. IL-6 controls Th17 immunity in vivo by inhibiting the conversion of conventional T cells into Foxp3+ regulatory T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. Vol.105, №47. P.18460-18465. doi: 10.1073/pnas.0809850105

33. Le T.T., Karmouty-Quintana H., Melicoff E., Le T.T., Weng T., Chen N.Y., Pedroza M., Zhou Y., Davies J., Philip K., Molina J., Luo F., George A.T., Garcia-Morales L.J., Bunge R.R., Bruckner B.A., Loebe M., Seethamraju H., Agarwal S.K., Blackburn M.R. Blockade of IL-6 trans signaling attenuates pulmonary fibrosis // J. Immunol. 2014. Vol.193, №7. P.3755-3768. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302470

34. Li X.N., Pan X., Qiu D. Imbalances of Th17 and Treg cells and their respective cytokines in COPD patients by disease stage // Int. J. Clin. Exp. Med. 2014. Vol.7, №12. P.5324-5329.

35. Matera M.G., Page C., Rogliani P., Calzetta L., Cazzola M. Therapeutic monoclonal antibodies for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Drugs. 2016. Vol.76, №13. P.1257-1270. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-016-0625-9

36. Mauer J., Denson J.L., Bruning J.C. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer // Trends Immunol. 2015. Vol.36, №2. P.92-101. doi: https://doi.org/10.1016/j.it.2014.12.008

37. Quintana F.J. Old dog, new tricks: IL-6 cluster signaling promotes pathogenic Th17 cell differentiation // Nat. Immunol. 2017. Vol.18, №1. P.8-10.

38. Rincon M., Irvin C.G. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases // Int. J. Biol. Sci. 2012. Vol.8, №9. P.1281. doi: 10.7150/ijbs.4874

39. Robinson M.B., Deshpande D.A., Chou J., Cui W., Smith S., Langefeld C., Hastie A.T., Bleecker E.R., Hawkins G.A. IL-6 trans-signaling increases expression of airways disease genes in airway smooth muscle // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2015. Vol.309, №2. P.L129-L138. doi: https://doi.org/10.1152/ajplung.00288.2014

40. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6 // Int. J. Biol. Sci. 2012. Vol.8, №9. P.1237-1247. doi: 10.7150/ijbs.4989

41. Ruwanpura S.M., McLeod L., Miller A., Jones J., Bozinovski S., Vlahos R., Ernst M., Armes J., Bardin P.G., Anderson G.P., Jenkins B.J. Interleukin-6 promotes pulmonary emphysema associated with apoptosis in mice // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. Vol.45, №4. P.720-730. doi: https://doi.org/10.1165/rcmb.2010-0462OC

42. Selvarajah S., Todd I., Tighe P.J., John M., Bolton C.E., Harrison T., Fairclough L.C. Multiple circulating cytokines are coelevated in chronic obstructive pulmonary disease // Mediators Inflamm. 2016. Vol.2016. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2016/3604842

43. Scheller J., Chalaris A., Schmidt-Arras D., Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6 // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol.1813, №5. P.878-888. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2011.01.034

44. Singh S., Verma S.K., Kumar S., Ahmad M.K., Nischal A., S.K. Singh R.K., Dixit R.K. Correlation of severity of chronic obstructive pulmonary disease with potential biomarkers // Immunol. Lett. 2018. Vol.196. Р.1-10. doi: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.01.004

45. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014. Vol.6, №10. doi: 10.1101/cshperspect.a016295

46. Vitkina T.I., Denisenko Yu.K., Davydova K.A. The changes in the profile of cytokines in progressing chronic obstructive pulmonary disease // Int. Res. J. 2016. Vol.49, №7-3. P.6-8. doi: https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.49.024

47. Wang H., Ying S. Wang S., Gu X., Weng Y., Peng W., Xia D., Yu W. Imbalance of peripheral blood Th17 and Treg responses in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Respir. J. 2015. Vol.9, №3. P.330-341. doi: https://doi.org/10.1111/crj.12147

48. Wolf J., Rose-John S., Garbers C. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system // Cytokine. 2014. Vol.70. №1. P.11-20. doi: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.05.024.

49. Yoshimoto T., Yoshimoto T. Cytokine frontiers: regulation of immune responses in health and disease. Springer Science and Business Media, 2013. 389 p.

50. Zheng S.G., Wang J., Horwitz D.A. Cutting edge: Foxp3+CD4+CD25+ regulatory T cells induced by IL-2 and TGF-β are resistant to Th17 conversion by IL-6 // J. Immunol. 2008. Vol.180, №11. P.7112-7116. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.11.7112