Особенности цитокинового профиля индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой при холодовом воздействии

Цитокины играют важную роль в организации хронического воспаления в дыхательных путях больных бронхиальной астмой (БА). Целью настоящего исследования было провести сравнительный анализ уровней цитокинов IL-1b, IL-5, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, TNFa в индуцированной мокроте больных БА и хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ), уточнить их взаимосвязь с гиперреактивностью дыхательных путей и определить динамику в ответ на холодовое воздействие. В исследование было включено 46 больных БА легкой и средней тяжести и 18 больных ХНБ. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей (ХГДП) выявлялась спирометрически, при снижении ОФВ₁ на 10% и более после выполнения пробы с 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом (ИГХВ). Мокроту собирали и обрабатывали стандартным способом дважды - до и после пробы с ИГХВ. Концентрации цитокинов определяли с помощью мультиплексного анализа на проточном цитометре BDFACSCantoII. Мы не обнаружили существенных различий в уровнях цитокинов между больными БА и ХНБ. Среди больных БА наличие ХГДП было ассоциировано с более высокой исходной концентрацией IL-10 (7,1 (4,7; 8,7) пг/мл против 5,1 (2,9; 7,9) пг/мл, p=0,06). Кроме этого, IL-10 негативно влиял на спирометрические показатели проходимости дыхательных путей (ОФВ₁ R=-0,44, p=0,002) и реактивность на бронхо-литик (ΔОФВ₁ R=0,52, p<0,001). В ответ на пробу с ИГХВ у больных БА отмечалось увеличение уровней всех цитокинов, в то же время при ХНБ их концентрации чаще снижались. Были найдены значимые различия в динамике концентраций IL-5 в ответ на ИГХВ между больными БА и ХНБ (31,2 (-21,7; 83,5)% против -29,9 (-50,5; 16,8)%, p=0,02).

Таким образом, холодовое воздействие действительно провоцирует воспалительный ответ в дыхательных путях большинства больных БА, однако его паттерн отличается гетерогенностью. Механизм влияния IL-10 на реактивность дыхательных путей требует дальнейшего изучения.

1. Пирогов А.Б., Приходько А.Г, Перельман Ю.М., Ушакова Е.В. Комплексная характеристика эозинофильного звена воспаления у больных бронхиальной астмой при холод-индуцированном бронхоспазме // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.71. С.8-15. doi: 10.12737/article_5c88b467dfc6f9.85091704

2. Щеглова М.Ю., Чжоу С.Д., Колосов В.П. Характеристика холодовой гиперреактивности дыхательных путей с клинико-иммунологических позиций // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011. Вып.42. С. 13-17.

3. Bonfield T.L., Konstan M.W., Burfeind P., Panuska J.R., Hilliard J.B., Berger M. Normal bronchial epithelial cells constitutively produce the anti-inflammatory cytokine interleukin-10, which is downregulated in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. Vol.13, №3. P.257261.

4. Coomes S.M., Kannan Y, Pelly VS., Entwistle L.J., Guidi R., Perez-Lloret J., Nikolov N., Muller W., Wilson M.S. CD4+ Th2 cells are directly regulated by IL-10 during allergic airway inflammation // Mucosal Immunol. 2017. Vol.10, №1. P. 150—161. doi: 10.1038/mi.2016.47

5. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O'Garra A. IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells // J. Immunol. 1991. Vol.146, №10. P.3444-3451.

6. Gupta A., Dimeloe S., Richards D.F., Chambers E.S., Black C., Urry Z., Ryanna K., Xystrakis E., Bush A., Sa-glani S., Hawrylowicz C.M. Defective IL-10 expression and in vitro steroid-induced IL-17A in paediatric severe therapy-resistant asthma // Thorax. 2014. Vol.69, №6. P.508-515. doi: 10.1136/thoraxjnI-2013-203421

7. Iyer S.S., Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease // Crit. Rev. Immunol. 2012. Vol.32, №1. P.23-63.

8. Kita H. Eosinophils: multifaceted biological properties and roles in health and disease // Immunol. Rev. 2011. Vol.242, №1. P.161-177. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01026.x

9. Lappalainen U., Whitsett J.A., Wert S.E., Tichelaar J.W., Bry K. Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in the adult murine lung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005. Vol.32, №4. P.311-318.

10. Makela M.J., Kanehiro A., Borish L., Dakhama A., Loader J., Joetham A., Xing Z., Jordana M., Larsen G.L., Gelfand E.W. IL-10 is necessary for the expression of airway hyperresponsiveness but not pulmonary inflammation after allergic sensitization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol.97, №11. P.6007-6012.

11. Moreira A., Delgado L., Palmares C., Lopes C., Jacinto T., Rytila P., Silva J.A., Castel-Branco M.G., Haahtela T. Competitive swimmers with allergic asthma show a mixed type of airway inflammation // Eur. Respir. J. 2008. Vol.31, №5. P.1139-1141. doi: 10.1183/09031936.00175207

12. Nambu A., Nakae S. IL-1 and Allergy // Allergol. Int. 2010. Vol.59, №2. P.125-135. doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0190

13. Raeiszadeh Jahromi S., Mahesh P.A., Jayaraj B.S., Madhunapantula S.R., Holla A.D., Vishweswaraiah S., Ra-machandra N.B. Serum levels of IL-10, IL-17F and IL-33 in patients with asthma: a case-control study // J. Asthma. 2014. Vol.51, №10. P.1004-1013. doi: 10.3109/02770903.2014.938353

14. Sabnis A.S., Reilly C.A., Veranth J.M., Yost G.S. Increased transcription of cytokine genes in human lung epithelial cells through activation of a TRPM8 variant by cold temperatures // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. Vol.295, №1. P.L194-200. doi: 10.1152/ajplung.00072.2008

15. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012. Vol.18, №5. P.716-725. doi: 10.1038/nm.2678

16. Wong C.K., Ho C.Y., Ko F. W., Chan C.H., Ho A.S., Hui D.S., Lam C.W. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma // Clin. Exp. Immunol. 2001. Vol.125, №2. P.177-183.