ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА

В обзоре литературы изложены современные представления о P-гликопротеине (Pgp) - крупном трансмембранном белке, осуществляющем энергозависимый транспорт различных цитотоксических веществ. Pgp принадлежит к семейству белков АВС-транспортеров и является продуктом гена MDR1. Pgp расположен на поверхности эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, панкреатического протока, в желчных канальцах печени, бронхов, в проксимальных канальцах почек и надпочечниках, а так же в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального и гематотестикулярного), плаценте. Его физиологическая роль заключается в защите клеток от различных токсических веществ и метаболитов. Pgp транспортирует множество структурно различных соединений. Учитывая, что большинство лекарств (глюкокортикостероиды, противоопухолевые препараты, макролиды, статины и т.д.) являются его субстратами, необходимо помнить о том, что степень активности Pgp может существенно отразиться на эффективности назначенной терапии. Ряд лекарственных препаратов оказывают различное влияние на активность Pgp, то есть могут являться его ингибиторами или его индукторами. При одновременном применении ингибиторов и лекарственных препаратов может отмечаться увеличение концентрации последних а, следовательно, увеличивается и риск развития нежелательных реакций. С другой стороны, терапия стандартными дозами лекарственных препаратов может оказаться недостаточно эффективной при совместном приеме индукторов Pgp. Некоторые субстраты могут быть одновременно его ингибиторами. Pgp является одним из важнейших механизмов развития множественной лекарственной устойчивости.

Р-гликопротеин, множественная лекарственная устойчивость, транспортеры

1. Белки множественной лекарственной резистентности Pgp, MRP и BCRP как маркеры снижения эффективности тамоксифена при лечении рака молочной железы / Т.А.Богуш [и др.] // Опухоли жен. репродукт. системы. 2011. №1. С.8-18.

2. Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) - маркер терапевтической резистентности и степени тяжести заболевания / Ж.А.Миронова [и др.] // Рос. аллергол. журн. 2010. №3. С.9-13.

3. Новиков А.Г., Логунова З.В., Потекаев Н.Н. Фексофенадин в терапии хронической идиопатической крапивницы // Клин. дерматол. и венерол.. 2003. №2. С.53-54.

4. Остроумова О.Д., Батутина А.М., Зыкова А.А. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии // Рус. мед. журн. 2003. Т.11, №21. С.43-50.

5. Пупышев А.Б. Внутриклеточный везикулярный транспорт в клетках печени и множественная лекарственная устойчивость // Биол. мембраны. 2007. Т.24, №4. С.275-291.

6. Оценка функциональной активности Р-гликопротеина путем измерения фармакокинетических параметров eго субстрата фексофенадина / Г.В.Раменская [и др.] // Клин. фармакокинетика. 2005. №2. С.18-23.

7. Свирновский А.И., Пасюков В.В. Молекулярные основы феномена химио- и радиорезистентности при опухолевых процессах // Мед. новости. 2007. №11. С.7-19.

8. Секачева М.И. Проблемы терапии воспалительных заболеваний кишечника и пути их решения // Consilium Medicum. 2004. Т.6, №2. С.3-6.

9. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д.А.Сычев [и др.] // Клин. фармакол. и терапия. 2005. Т.14, №1. С.92-96.

10. Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств // Биомедицина. 2010. №4. С.24-32.

11. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Клинические испытания препарата Фексадин (фексофенадин) // Иммунология. 2004. №4. С.19-21.

12. Роль белка PTEN в формировании множественной лекарственной устойчивости клеток рака предстательной железы / Е.А.Щербакова [и др.] // Мол. биол. 2008. Т.42, №3. С.487-493.

13. Al-Shawi M.K., Omote H. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter // J. Bioenerg. Biomembr. 2005. Vol.37, №6. P.489-496.

14. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease / D.M. van Assema <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Assema%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22120145>[et al.] // Brain. 2012. Vol.135, Pt.1. P.181-189.

15. Bodor M., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the human MDR1 gene // AAPS J. 2005. Vol.7, №1. P.1-5.

16. Bundgaard C., Jensen C.J., Garmer M. Species comparison of in vivo P-glycoprotein-mediated brain efflux using mdr1a-deficient rats and mice // Drug Metab. Dispos. 2012. Vol.40, №3. P.461-466.

17. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures / L.Campbell [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol.304., №1. Р.441-452.

18. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib / Y.Chen [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. Vol.330, №3. P.956-963.

19. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems / A.L.Davidson [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008. Vol.72., №2. P.317-364.

20. ATP-binding cassette (ABC) transporters in normal and pathological lung / M. van der Deen [et al.] // Resp. Res. 2005. Vol.6, №1. Р.59-72.

21. P-glycoprotein expression of the human placenta during pregnancy / S.R.Gil [et al.] // Placenta. 2005. Vol.26, №2-3. P.268-270.

22. P-glycoprotein functions in peripheral-blood CD4+ cells of patients with systemic lupus erythematosus / K.Henmi <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Henmi%20K%22%5BAuthor%5D>[et al.] // Biol. Pharm. Bull. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451510> 2008. Vol.31, №5. Р.873-878.

23. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer / I.Hlavata [et al.] // Mutagenesis. 2012. Vol.27, №2. P.187-196.

24. Hollenstein K ., Dawson R.J ., Locher K.P . Structure and mechanism of ABC transporter proteins // Curr. Оpin. Struct. Biol. 2007. Vol.17, №4. P.412-418.

25. Effect of rifampin, an inducer of CYP3A and P-glycoprotein, on the pharmacokinetics of risperidone / K.A.Kim [et al.] // J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol.48, №1. P.66-72.

26. Age-related changes of the multidrug resistance P-glycoprotein function in normal human peripheral blood T lymphocytes / C.G.Machado [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. Vol.36, №12. Р.1653-1657.

27. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / C.Marzolini [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. Vol.75, №1. P.13-33.

28. Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans // Fundam. Clin. Pharmacol. 2004. Vol.18, №4. P.399-411.

29. Oldham M.L ., Davidson A.L ., Chen J . Structural insights into ABC transporter mechanism // Curr. Opin. Struct. Biol. 2008. Vol.18, №6. P.726-733.

30. Analysis of P-glycoprotein-mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the UIC2 shift assay / S.W.Park <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Park%20SW%22%5BAuthor%5D>[et al.] // Cytometry A. 2003. Vol.53, №2. Р.67-78.

31. P-glycoprotein in autoimmune diseases / Y.Richaud-Patin [et al.] // Autoimmun. Rev. 2004. Vol.3, №3. Р.188-192.

32. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B.Sarkadi [et al.] // Physiol. Rev. 2006. Vol.86, №4. P.1179-1236.

33. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo / L.Z.Shen [et al.] // World J. Gastroenterol <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15742416>. 2005. Vol.11, №7. P.1060-1064.

34. The presence of P-glycoprotein in L1210 cells directly induces down-regulation of cell surface saccharide targets of concanavalin A / Z.Sulovб <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sulov%C3%A1%20Z%22%5BAuthor%5D>[et al.] // Anticancer Res. 2010. Vol.30, №9. P.3661-3668.

35. Itraconazole, a P-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren / T.Tapaninen [et al.] // J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol.51, №3. P.359-367.

36. A new procedure for the quantitative assessment of P-glycoprotein efflux pump associated with human T lymphocyte / R.Vélez [et al.] // Ethn. Dis. 2008. Vol.18. Suppl.2. Р.75-80.

37. Zhou S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition // Xenobiotica. 2008. Vol.38, №7-8. P.802-832.

38. Bogush T.A., Dudko E.A., Bogush E.A., Polotskiy B.E., Tyulyandin S.A., Davydov M.I. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy 2011; 1:8-18

39. Mironova Zh.A., Trofimov V.I., Simakova M.A., Yanchina E.D., Dubina M.V. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal 2010; 3:9-13.

40. Novikov A.G., Logunova Z.V., Potekaev N.N. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2003; 2:53-54.

41. Ostroumova O.D., Batutina A.M., Zykova A.A. Russkiy meditsinskiy zhurnal 2003; 11(21):43-50.

42. Pupyshev A.B. Biologicheskie membrany 2007; 24(4):275-291.

43. Ramenskaya G.V., Skuridina E.A., Sychev D.A., Kukes V.G. Klinicheskaya farmakokinetika 2005; 2:18-23.

44. Svirnovskiy A.I., Pasyukov V.V. Meditsinskie novosti 2007; 11:7-19.

45. Sekacheva M.I. Consilium Medicum 2004; 6(2):3-6.

46. Sychev D.A., Ignat'ev I.V., Ramenskaya G.V., Kolkhir S.V., Kukes V.G. Klinicheskaya farmokologiya i terapiya 2005; 14(1):92-96.

47. Tashenova A.I. Biomeditsina 2010; 4:24-32.

48. Fedoseev G.B., Zinakova M.K., Rovkina E.I. Immunologiya 2004; 4:19-21.

49. Shcherbakova E.A., Stromskaya T.P., Rybalkina E.Yu., Kalita O.V., Stavrovskaya A.A. Molekulyarnaya biologiya 2008; 42(3):487-493.

50. Al-Shawi M.K., Omote H. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter. J. Bioenerg Biomembr. 2005; 37(6):489-496.

51. van Assema D.M ., Lubberink M ., Bauer M ., van der Flier W.M ., Schuit R.C ., Windhorst A.D ., Comans E.F., Hoetjes N.., Tolboom N ., Langer O ., Mьller M ., Scheltens P ., Lammertsma A.А., van Berckel B.N . Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease. Brain. 2012; 135(Pt.1):181-189.

52. Bodor M., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the human MDR1 gene. AAPS J. 2005; 7(1):1-5.

53. Bundgaard C., Jensen C.J., Garmer M. Species comparison of in vivo P-glycoprotein-mediated brain efflux using mdr1a-deficient rats and mice. Drug Metab. Dispos. 2012; 40(3):461-466.

54. Campbell L., Abulrob A.N., Kandalaft L.E., Plummer S., Hollins A.J., Gibbs A., Gumbleton M. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 304(1):441-452.

55. Chen Y., Agarwal S., Shaik N.M., Chen C., Yang Z., Elmquist W.F. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 330(3):956-963.

56. Davidson A.L., Dassa E., Orelle C., Chen J. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008; 72(2):317-364.

57. van der Deen M., Vries E.G.E., Timens W., Scheper R.J., Timmer-Bosscha H., Postma D.S. ATP-binding cassette (ABC) transporters in normal and pathological lung. Resp. Res. 2005; 6(1):59-75.

58. Gil S.R., Saura R ., Forestier F., Farinotti R. P-glycoprotein expression of the human placenta during pregnancy. Placenta 2005; 26(2-3):268-270.

59. Henmi K ., Yoshida M ., Yoshikawa N ., Hirano T . P-glycoprotein functions in peripheral-blood CD4+ cells of patients with systemic lupus erythematosus. Biol. Pharm. Bull. 2008; 31(5):873-878.

60. Hlavata I., Mohelnikova-Duchonova B., Vaclavikova R., Liska V., Pitule P., Novak P., Bruha J., Vycital O., Holubec ., Treska V., Vodicka P., Soucek P. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer. Mutagenesis 2012; 27(2):187-196.

61. Hollenstein K , Dawson R.J ., Locher K.P . Structure and mechanism of ABC transporter proteins. Curr. Оpin. Struct. Biol. 2007; 17(4):412-418.

62. Kim K.A ., Park P.W ., Liu K.H ., Kim K.B ., Lee H.J ., Shin J.G ., Park J.Y . Effect of rifampin, an inducer of CYP3A and P-glycoprotein, on the pharmacokinetics of risperidone. J. Clin. Pharmacol. 2008; 48(1):66-72.

63. Machado C.G., Calado R.T., Garcia A.B., Falcão R.P. Age-related changes of the multidrug resistance P-glycoprotein function in normal human peripheral blood T lymphocytes. Braz. J. Med. Biol. Res. 2003; 36(12):1653-1657.

64. Marzolini C ., Paus E ., Buclin T ., Kim R.B Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 75(1):13-33.

65. Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam. Clin.Pharmacol. 2004; 18(4):399-411.

66. Oldham M.L ., Davidson A.L ., Chen J . Structural insights into ABC transporter mechanism. Curr. Opin. Struct. Biol. 2008; 18(6):726-733.

67. Park S.W ., Lomri N ., Simeoni L.A., Fruehauf J.P., Mechetner E . Analysis of P-glycoprotein-mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the UIC2 shift assay. Cytometry A <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12766968> 2003; 53(2):67-78.

68. Richaud-Patin Y., Soto-Vega E., Jakez-Ocampo J., Llorente L. P-glycoprotein in autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2004; 3(3):188-192.

69. Sarkadi B., Homolya L., Szakбcs G , Vбradi A . Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system. Physiol. Rev. 2006; 86(4):1179-1236.

70. Shen L.Z ., Hua Y.B ., Yu X.M ., Xu Q ., Chen T ., Wang J.H ., Wu W.X . Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo. World J. Gastroenterol. 2005; 11(7):1060-1064.

71. Sulovб Z ., Ditte P ., Kurucovб T ., Polбkovб E ., Rogozanovб K ., Gibalovб L ., Seres M ., Skvarkovб L ., Sedlбk J ., Pastorek J ., Breier A . The presence of P-glycoprotein in L1210 cells directly induces down-regulation of cell surface saccharide targets of concanavalin A. Anticancer Res. 2010; 30(9):3661-3668.

72. Tapaninen T., Backman J.T., Kurkinen K.J., Neuvonen P.J., Niemi M. Itraconazole, a P-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren. J. Clin. Pharmacol. 2011; 51(3):359-367.

73. Vеlez R ., Sбnchez Mdel C ., Lopez P _., Yamamura Y . A new procedure for the quantitative assessment of P-glycoprotein efflux pump associated with human T lymphocyte. Ethn. Dis. 2008; 18(Suppl.2):75-80.

74. Zhou S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and .its clinical relevance in drug disposition. Xenobiotica. 2008; 38(7-8):802-32.