ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ И ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ИЗОЛИРОВАННОЙ И СОЧЕТАННОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ХОЛОДНЫЙ ВОЗДУХ И ДИСТИЛЛИРОВАННУЮ ВОДУ

С целью определения взаимосвязи между гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой (проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом - ИГХВ) и гипоосмолярный (ультразвуковая ингаляция дистилированной воды - УИДВ) стимулы, нарушением вентиляционной функции легких, характером воспаления в респираторном тракте и иммуно-метаболическим статусом проведено комплексное обследование 122 больных бронхиальной астмой (БА). У всех пациентов исследовалась базовая вентиляционная функция легких и реакция дыхательных путей на холодовой и осмотический стимулы, показатели оксидативного стресса, спектр цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFNγ) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) и сыворотке крови, уровень кортизола, адренокортикотропного гормона. Изучалось функциональное состояние β₂-адренорецепторного комплекса дыхательных путей, по уровню прироста 3ʹ5ʹ-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). С целью поиска фенотипических различий в характере воспаления и особенностей иммуно-метаболического статуса, все больные были разделены на 4 группы: 1 группа (26%) - с гиперреактивностью дыхательных путей на оба стимула (холодовой и осмотический), 2 группа (15%) - с гиперреактивностью только на УИДВ, 3 группа (26%) - только на ИГХВ, 4 группа (33%) - с отсутствием реакции на оба триггера. Обнаружены существенные межгрупповые различия во взаимоотношениях респираторной функции с основными биохимическими показателями. У больных с реакцией на оба стимула найдены максимальные величины базового уровня Н₂О₂, и IL-4 в КВВ, а также повышенный уровень IL-6 в сыворотке крови, по отношению к остальным группам. У этих пациентов определялась тесная связь между TNFα в КВВ и реакцией (DОФВ₁) дыхательных путей на ИГХВ (r=-0,76; р˂0,05), а также гиперреактивностью бронхов и содержанием в сыворотке крови цАМФ (r=0,70; р˂0,01), что свидетельствовало о более тяжёлом течении болезни. У больных 2 группы ОФВ₁ коррелировал с содержанием IL4 в КВВ (r=-0,48; р˂0,01), а DОФВ₁ после УИДВ зависел от содержания IL-4 (r=-0,42; р˂0,05) в сыворотке крови и IL-4/IFNg (r=-0,50; р˂0,05). У больных 3 группы преобладал эозинофильно-нейтрофильный тип воспаления в бронхах. Исходный уровень продукции Н₂О₂ и индекс окисления вторичных продуктов перекисного окисления липидов в КВВ, был связан с реакцией (DОФВ₁) на ИГХВ, соответственно, r=-0,49 (р˂0,01) и r=0,28 (р˂0,05). Исходный ОФВ₁ коррелировал с IL-6 (r=-0,67; р˂0,001) и IL-5 (r=0,84; р˂0,05), а DОФВ₁ после ИГХВ - с уровнем IFNg (r=-0,65; р˂0,001) в сыворотке крови. У больных 4 группы преобладал аллергический тип воспаления, найдена связь между исходным ОФВ₁, секрецией IL-4 в КВВ (r=-0,66; р˂0,01), количеством эозинофилов крови (r=-0,23; р˂0,05). Проведенные исследования показали, что существуют различные молекулярные подтипы воспалительной реакции у больных БА c холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей. Они имеют потенциальную клиническую значимость, открывают новые возможности в понимании механизмов, ответственных за формирование бронхообструктивного синдрома и перспективы его коррекции.

бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, холодный воздух, осмотический стимул, воспаление, оксидативный стресс, asthma, airway hyperresponsiveness, cold air, osmotic stimulus, inflammation, oxidative stress

1. Генетический полиморфизм термочувствительных катионных каналов TRPM8 как фактор предрасположенности к холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Д.Е.Наумов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.8-14.

2. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. арх. 2005. №1. С.82-87.

3. Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Диагностика холодовой гиперреактивности дыхательных путей: методические рекомендации. Благовещенск, 1998. 8 с.

4. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.

5. Приходько А.Г. Реакция дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.47-52.

6. Приходько А.Г., Макарова Г.А. Иммунологические механизмы в инициации и модулировании холодовой реактивности дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.34. С.13-16.

7. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.5-10.

8. Ушакова Е.В., Пирогов А.Б., Колосов В.П. Функциональное состояние мембранно-клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников у больных бронхиальной астмой // IV Съезд врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока: тез. докл. Благовещенск, 2011. С.105-107.

9. Chrousos G.P. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and Immune-Mediated Inflammation // N. Engl. J. Med. 1995.Vol.332, №20. Р.1351-1363.

10. Dienz O., Rincon M. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses // Clin. Immunol. 2009. Vol.130, №1. Р.27-33.

11. Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism / M.C.Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, №3. P.626-634.

12. Lin R.-L., Don Hayes Jr., Lee L.-Y. Bronchoconstriction induced by hyperventilation with humidified hot air: role of TRPV1-expressing airway afferents // J. Appl. Physiol. 2009. Vol.106, №6. Р.1917-1924.

13. General considerations for lung function testing / M.R.Miller [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №1. Р.153-161.

14. Miller G.E., Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children with asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol.103, №14. P.5496-5501.

15. Interleukin-4 activates large-conductance, calcium-activated potassium (BKCa) channels in human airway smooth muscle cells / G.Martin [et al.] // Exp. Physiol. 2008. Vol.93, №7. Р.908-918.

16. Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function / W.A.Neveu [et al.] // Respir. Res. 2010. Vol.11. Р.28.

17. Inhalation of cold air increases the number of inflammatory cells in the lungs in healthy subjects / K.Larsson [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. Vol.12, №4. P.825-830.

18. Endocrine-immune interactions in adrenal function of asthmatic children on inhaled corticosteroids / K.N.Priftis [et al.] // Neuroimmunomodulation. 2009. Vol.16, №5. Р.333-339.

19. Dysregulation of the stress response in asthmatic children / K.N.Priftis [et al.] // Allergy. 2009. Vol.64, №1. P.18-31.

20. Histamine stimulates hydrogen peroxide production by bronchial epithelial cells via histamine H1 receptor and dual oxidase / B.Rada [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 2014. Vol.50, №1. Р.125-134.

21. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28, №1. P.219-242.

22. Rubini A. Interleukin-6 and lung inflammation: evidence for a causative role in inducing respiratory system resistance increments // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2013. Vol.12, №5. Р.315-321.

23. Human lung epithelial cells express a functional cold-sensing TRPM8 variant / A.S.Sabnis [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39, №4. P. 466-474.

24. Taylor-Clark T.E., Undem B.J. Transduction mechanisms in airway sensory nerves // J. Appl. Physiol. 2006. Vol.101, №3. P.950-959.