Анализ уровней экспрессии генов TRPV в респираторном эпителии больных бронхиальной астмой с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей

Введение. Среди больных бронхиальной астмой (БА) широко распространено явление гиперреактивности дыхательных путей в ответ на изменение влажности воздуха. Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом ваниллоидного подсемейства (TRPV) представляют интерес в области изучения специфических механизмов осмотической гиперреактивности бронхов.
Цель. Оценить экспрессию генов TRPV1, TRPV2, TRPV4 на уровне мРНК в эпителии верхних и нижних дыхательных путей у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей.
Материалы и методы. Обследовано 35 больных БА легкой и средней степени тяжести. Всем пациентам были выполнены бронхопровокационные пробы с гипо- и гиперосмотическими растворами. Экспрессия TRPV рецепторов исследовалась в браш-биоптатах назального и бронхиального эпителия методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией.
Результаты. Гиперреактивность дыхательных путей на гипоосмотический и гиперосмотический стимулы наблюдалась в 25 и 50% случаев, соответственно. Установлено, что пациенты с более низким исходным ОФВ₁  имели сверхэкспрессию TRPV1 (в 3,2 раза, p=0,05) и TRPV2 (в 6,2 раза, p=0,013) в бронхиальном эпителии. Гипоосмотическая гиперреактивность дыхательных путей была связана с повышенной экспрессией генов TRPV1 (7,4 раза, p=0,004) и TRPV2 (18,5 раза, p=0,014) в эпителии бронхов. Гиперреактивность дыхательных путей на гипертонический стимул также характеризовалась более высокой экспрессией TRPV1 (в 4,7 раза, p=0,013) и TRPV2 (в 7,6 раза, p=0,024). Разницы в уровнях экспрессии TRPV4 не было обнаружено.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют об up-регуляции TRPV1 и TRPV2 в бронхиальном эпителии больных астмой с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, что может указывать на роль этих рецепторов в развитии осмотических реакций дыхательных путей и патогенезе БА.

бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, осморецепция, TRPV1, TRPV2, TRPV4, экспрессия, эпителий

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Update 2020). URL: www.ginasthma.org.

2. Хижняк Ю.Ю., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Сезонная динамика проходимости и реактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой в условиях муссонного климата // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. №1(35). С.82–84.

3. Lam H.C., Li A.M., Chan E.Y., Goggins W.B. 3rd. The short-term association between asthma hospitalisations, ambient temperature, other meteorological factors and air pollutants in Hong Kong: a time-series study // Thorax. 2016. Vol.71, №12. P.1097–1109. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-208054

4. Bodaghkhani E., Mahdavian M., MacLellan C., Farell A., Asghari S. Effects of meteorological factors on hospitalizations in adult patients with asthma: a systematic review // Can. Respir J. 2019. Vol.2019. Article ID 3435103. doi: 10.1155/2019/3435103

5. Zhang Y., Peng L., Kan H., Xu J., Chen R., Liu Y., Wang W. Effects of meteorological factors on daily hospital admissions for asthma in adults: a time-series analysis // PLoS One. 2014. Vol.9, №7. P.e102475. doi: 10.1371/journal.pone.0102475

6. Brannan J.D., Lougheed M.D. Airway hyperresponsiveness in asthma: mechanisms, clinical significance, and treatment // Front. Physiol. 2012. Vol.3. P.460. doi: 10.3389/fphys.2012.00460

7. Anderson S.D. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance // Chest. 2010. Vol.138, Suppl.2. P.25S–30S. doi: 10.1378/chest.10-0116

8. Liedtke W., Choe Y., Martí-Renom M.A., Bell A.M., Denis C.S., Sali A., Hudspeth A.J., Friedman J.M., Heller S. Vanilloid receptor-related osmotically activated channel (VR-OAC), a candidate vertebrate osmoreceptor // Cell. 2000. Vol.103, №3. P.525–535. doi:10.1016/s0092-8674(00)00143-4

9. Muraki K., Iwata Y., Katanosaka Y., Ito T., Ohya S., Shigekawa M., Imaizumi Y. TRPV2 is a component of osmotically sensitive cation channels in murine aortic myocytes // Circ. Res. 2003. Vol.93. P.829–838. doi:10.1161/01.RES.0000097263.10220.0C

10. Nishihara E., Hiyama T.Y., Noda M. Osmosensitivity of transient receptor potential vanilloid 1 is synergistically enhanced by distinct activating stimuli such as temperature and protons // PLoS One. 2011. Vol.6, №7. P.e22246. doi:10.1371/journal.pone.0022246

11. McGarvey L.P., Butler C.A., Stokesberry S., Polley L., McQuaid S., Abdullah H., Ashraf S., McGahon M.K., Curtis T.M., Arron J., Choy D., Warke T.J., Bradding P., Ennis M., Zholos A., Costello R.W., Heaney L.G. Increased expression of bronchial epithelial transient receptor potential vanilloid 1 channels in patients with severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol.133, №3. P.704–712.e4. doi:10.1016/j.jaci.2013.09.016

12. Alenmyr L., Uller L., Greiff L., Högestätt E.D., Zygmunt P.M. TRPV4-mediated calcium influx and ciliary activity in human native airway epithelial cells // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2014. Vol.114, №2. P.210–216. doi:10.1111/bcpt.12135

13. Groneberg D.A., Niimi A., Dinh Q.T., Cosio B., Hew M., Fischer A., Chung K.F. Increased expression of transient receptor potential vanilloid-1 in airway nerves of chronic cough // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol.170, №12. P.1276–1280. doi:10.1164/rccm.200402-174OC

14. Jia Y., Wang X., Varty L., Rizzo C.A., Yang R., Correll C.C., Phelps P.T., Egan R.W., Hey J.A. Functional TRPV4 channels are expressed in human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. Vol.287, №2. P.L272–L278. doi:10.1152/ajplung.00393.2003

15. Cai X., Yang Y.C., Wang J.F., Wang Q., Gao J., Fu W.L., Zhu Z.Y., Wang Y.Y., Zou M.J., Wang J.X., Xu D.Q., Xu D.G. Transient receptor potential vanilloid 2 (TRPV2), a potential novel biomarker in childhood asthma // J. Asthma. 2013. Vol.50, №2. P.209–214. doi:10.3109/02770903.2012.753454

16. Link T.M., Park U., Vonakis B.M., Raben D.M., Soloski M.J., Caterina M.J. TRPV2 has a pivotal role in macrophage particle binding and phagocytosis // Nat. Immunol. 2010. Vol.11, №3. P.232–239. doi:10.1038/ni.1842

17. Xie F., Xiao P., Chen D., Xu L., Zhang B. miRDeepFinder: a miRNA analysis tool for deep sequencing of plant small RNAs // Plant Mol. Biol. 2012. Vol.80. P.75–84. doi:10.1007/s11103-012-9885-2

18. Belvisi M.G., Birrell M.A., Wortley M.A., Maher S.A., Satia I., Badri H., Holt K., Round P., McGarvey L., Ford J., Smith J.A. XEN-D0501, a Novel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Antagonist, Does Not Reduce Cough in Patients with Refractory Cough // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017. Vol.196, №10. P.1255–1263. doi:10.1164/rccm.201704-0769OC

19. Zhang L., Sun T., Liu L., Wang L. The research of the possible mechanism and the treatment for capsaicin-induced cough // Pulm. Pharmacol. Ther. 2018. Vol.49. P.1–9. doi:10.1016/j.pupt.2017.12.008