Особенности воспаления при тяжелой бронхиальной астме

Цель. Оценить особенности воспаления при тяжелой бронхиальной астме в реальной клинической практике на примере г. Красноярска.
Материалы и методы. Обследовано 80 человек с диагнозом тяжелая бронхиальная астма (ТБА). До включения в исследование все пациенты регулярно получали базисную терапию, соответствующую 4-5 ступени по федеральным клиническим рекомендациям. Все пациенты имели неконтролируемое течение астмы. Общеклиническое обследование заключалось в интервьюировании больного, физикальном осмотре, работе с амбулаторными картами и выписками из стационара. Параметры функции внешнего дыхания (ФВД) измеряли на аппарате общей плетизмографии («Erich Eger», Германия). Определение общего IgE, интерлейкина (IL)-5, IL-4, IL-10, IL-9, IL-13, трансформирующего фактора β (TGF-β), периостина, катепсина S и дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в периферической крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Измерение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) выполнялось на портативном анализаторе NObreath фирмы Bedfont Scientific Limited.
Результаты. Распространенность фиксированной обструкции дыхательных путей (ФОДП) составила 58% среди пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. При оценке маркеров Т2 воспаления было обнаружено, что 1 маркер регистрировался у 15 (18,7%) пациентов, 2 маркера – у 34 (42,5%), 3 маркера – у 31 (38,7%) больного. У трети пациентов тяжелой бронхиальной астмой регистрировалось повышение уровней трех маркеров. Это сопровождалось более высокими содержаниями эозинофилов и общего IgE в периферической крови, а также FeNO, но при этом не отмечалось более высоких уровней цитокинов. Обнаружено повышение концентрации T2-зависимых цитокинов — IL-4, IL-5, IL-13, а также катепсина S, периостина и TGF-β в сравнении с показателями условно здоровых лиц. Отмечено значимое повышение уровня периостина в плазме периферической крови у пациентов тяжелой астмой с ФОДП в сравнении, как с показателями пациентов без ФОДП, так и условно здоровыми людьми (p = 0,034). Результаты корреляционного анализа продемонстрировали наличие взаимосвязи умеренной силы между содержанием катепсина S, TGF-β и DPP-4 с Т2-зависимыми цитокинами. Кроме того, отмечено, что катепсин S, TGF-β, DPP-4 и периостин взаимосвязаны между собой и показателями ФВД.
Заключение. При вовлечении в воспалительный процесс 3 сигнальных путей отмечается значительное повышение уровней FeNO, эозинофилов и общего IgE в периферической крови. Выявлено значимое повышение уровня периостина в плазме периферической крови у пациентов ТБА с ФОДП, что может свидетельствовать о его роли в развитии Т2 воспаления и ремоделирования ДП.

1. Soriano J.B., Abajobir A.A., Abate K.H., Abera S.F., Agrawal A., Ahmed M.B., Aichour A.N., Aichour I., Aichour M.T.E., Alam K., Alam N., Alkaabi J.M., Al-Maskari F., Alvis-Guzman N., Amberbir A., Amoako Y.A., Ansha M.G., Antó J.M., Asayesh H., Atey T.M., Avokpaho E.F.G.A., Barac A., Basu S., Bedi N., Bensenor I.M., Berhane A., Beyene A.S., Bhutta Z.A., Biryukov S., Boneya D.J., Brauer M., Carpenter D.O., Casey D., Christopher D.J., Dandona L., Dandona R., Dharmaratne S.D., Do H.P., Fischer F., Geleto A., Ghoshal A.G., Gillum R.F., Ginawi I.A.M., Gupta V., Hay S.I., Hedayati M.T., Horita N., Hosgood H.D., Jakovljevic M.B., James S.L., Jonas J.B., Kasaeian A., Khader Y.S., Khalil I.A., Khan E.A., Khang Y.-H., Khubchandani J., Knibbs L.D., Kosen S., Koul P.A., Kumar G.A., Leshargie C.T., Liang X., El Razek H.M.A., Majeed A., Malta D.C., Manhertz T., Marquez N., Mehari A., Mensah G.A., Miller T.R., Mohammad K.A., Mohammed K.E., Mohammed S., Mokdad A.H., Naghavi M., Nguyen C.T., Nguyen G., Nguyen Q.L., Nguyen T.H., Ningrum D.N.A., Nong V.M., Obi J.I., Odeyemi Y.E., Ogbo F.A., Oren E., PA M., Park E.-K., Patton G.C., Paulson K., Qorbani M., Quansah R., Rafay A., Rahman M.H.U., Rai R.K., Rawaf S., Reinig N., Safiri S., Sarmiento-Suarez R., Sartorius B., Savic M., Sawhney M., Shigematsu M., Smith M., Tadese F., Thurston G.D., Topor-Madry R., Tran B.X., Ukwaja K.N., van Boven J.F.M., Vlassov V.V., Vollset S.E., Wan X., Werdecker A., Hanson S.W., Yano Y., Yimam H.H., Yonemoto N., Yu C., Zaidi Z., Zaki M.E.S., Murray C.J.L., Vos T. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990– 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet Respir. Med. 2017. Vol.5, №9. P.691–706. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30293-X

2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Update 2024). URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/GINA-2024-Main-Report-WMS-1.pdf

3. Quint J.K. Disentangling difficult-to-treat from severe asthma: What is the true prevalence? // Respirology. 2024. Vol.29, №8. P.649–650. https://doi.org/10.1111/resp.14762650

4. Ribas D.C., Díaz C.T., Aparicio B.M., Moragón M.E., Conejero B.D., Herrero S.M.G.; REDES Study Group. Real world effectiveness and safety of mepolizumab in a multicentric Spanish cohort of asthma patients stratified by eosinophils: the REDES Study // Drugs. 2021. Vol.81, №15. P.1763–1774. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01597-9. Erratum in: Drugs. 2021. Vol. 81, №16. Р.1949-1951. doi: 10.1007/s40265-021-01622-x

5. Menzies-Gow A., Hoyte F.L., Price D.B., Cohen D., Barker P., Kreindler J., Jison M., Brooks C.L., Papeleu P., Katial R. Clinical remission in severe asthma: a pooled post hoc analysis of the patient journey with benralizumab // Adv. Ther. 2022. Vol.39, №5. P.2065–2084. https://doi.org/10.1007/s12325-022-02098-1

6. Menzies-Gow A., Bafadhel M., Busse W.W., Casale T.B., Kocks J.W.H., Pavord I.D., Szefler S.J., Woodruff P.G., de Giorgio-Miller A., Trudo F., Fageras M., Ambrose C.S. An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol.145, №3. P.757–765. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.12.006

7. Thomas D., McDonald V.M., Pavord I.D., Gibson P.G. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? // Eur. Respir. J. 2022. Vol.60, №5. Article number:2102583. https://doi.org/10.1183/13993003.02583-2021

8. Maspero J., Adir Y., Al-Ahmad M., Celis-Preciado C.A., Colodenco F.D., Giavina-Bianchi P., Lababidi H., Ledanois O., Mahoub B., Perng D.-W., Vazquez J.C., Yorgancioglu A. Type 2 inflammation in asthma and other airway diseases // ERJ Open Res. 2022. Vol.8, №3. Article number:00576-2021. https://doi.org/10.1183/23120541.00576-2021

9. Потапова Н.Л., Гаймоленко И.Н. Биомаркеры ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме // Доктор.Ру. 2020. Т.19, №11. С.27–31. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-11-27-31

10. Pelaia G., Vatrella A., Maselli R. Airway remodelling in asthma // Asthma: targeted biological therapie. Switzerland: Springer Cham, 2017. P.17–25. https://doi.org/10.1007/978-3-319-46007-9_3

11. Salter B., Pray C., Radford K., Martin J.G., Nair P. Regulation of human airway smooth muscle cell migration and relevance to asthma // Respir. Res. 2017. Vol.18, №1. Article number:156. https://doi.org/10.1186/s12931-017-0640-8

12. Nair P., Wenzel S., Rabe K.F., Bourdin A., Lugogo N.L., Kuna P., Barker P., Sproule S., Ponnarambil S., Goldman M. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma // NEJM. 2017. Vol.376, №25. P.2448–2458. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501

13. Pain M., Bermudez O., Lacoste P., Royer P.J., Botturi K., Tissot A., Brouard S., Eickelberg O., Magnan A. Tissue remodelling in chronic bronchial diseases: from the epithelial to mesenchymal phenotype // Eur. Respir. Rev. 2014. Vol.23. P.118–130. https://doi.org/10.1183/09059180.00004413

14. Sobotič B., Vizovišek M., Vidmar R., Van Damme P., Gocheva V., Joyce J.A., Gevaert K., Turk V., Turk B., Fonović M. Proteomic identification of cysteine cathepsin substrates shed from the surface of cancer cells // Mol. Cell. Proteomics. 2015. Vol.14, №8. P.2213–2228. https://doi.org/10.1074/mcp.M114.044628

15. Saito A., Horie M., Nagase T. TGF-β signaling in lung health and disease // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol.19, №8. Article number:2460. https://doi.org/10.3390/ijms19082460

16. Upham J.W., Jurak L.M. How do biologicals and other novel therapies effect clinically used biomarkers in severe asthma? // Clin. Exp. Allergy. 2020. Vol.50, №9. P.994–1006. https://doi.org/10.1111/cea.13694

17. Каменева М.Ю., Черняк А.В., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Бабак С.Л., Белевский А.С., Берестень Н.Ф., Калманова Е.Н., Малявин А.Г., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Стручков П.В., Чикина С.Ю., Чушкин М.И. Спирометрия: методическое руководство по проведению исследования и интерпретации результатов // Пульмонология. 2023. Т.33, №3. С. 307–340. https://doi.org/10.18093/08690189-2023-33-3-307-340

18. Bose S., Bime C., Henderson R.J., Pharm K.V.B., Castro M., DiMango E., Hanania N.A., Holbrook J.T., Irvin C.G., Kraft M., Peters S.P., Reibman J., Sugar E.A., Sumino K., Wise R.A., Rogers L. Biomarkers of type 2 airway inflammation as predictors of loss of asthma control during step-down therapy for well-controlled disease: the long-acting beta-agonist step-down study (LASST) // JACI: In Practice. 2020. Vol.8, №10. P.3474–3481. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.06.067

19. Medrek S.K., Parulekar A.D., Hanania N.A. Predictive biomarkers for asthma therapy // Curr. Allergy Asthma Rep. 2017. Vol.17, №69. Article number:69. https://doi.org/10.1007/s11882-017-0739-5

20. Osei E.T., Booth S., Hackett T.-L. What have in vitro co-culture models taught us about the contribution of epithelial-mesenchymal interactions to airway inflammation and remodeling in asthma? // Cells. 2020. Vol.9, №7. Article number:1694. https://doi.org/10.3390/cells9071694

21. Brown R., Nath S., Lora A., Samaha G., Elgama Z., Kaiser R., Taggart C., Weldon S., Geraghty P. Cathepsin S: investigating an old player in lung disease pathogenesis, comorbidities, and potential therapeutics // Respir. Res. 2020. Vol.21. Article number:111. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01381-5

22. Shiobara T., Chibana K., Watanabe T., Arai R., Horigane Y., Nakamura Y., Hayashi Y., Shimizu Y., Takemasa A., Ishii Y. Dipeptidyl peptidase-4 is highly expressed in bronchial epithelial cells of untreated asthma and it increases cell proliferation along with fibronectin production in airway constitutive cells // Respir. Res. 2016. Vol.17. Article number:28. https://doi.org/10.1186/s12931-016-0342-7

23. Кузнецов В.Д., Козлова Я.И., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Аак О.В., Васильева Н.В. Периостин как маркер эозинофильного воспаления у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2024. Т.16, №2. С.49–60. https://doi.org/10.17816/mechnikov625938

24. Шахова Н.В. Периостин – биомаркер бронхиальной астмы // Вопросы современной педиатрии. 2019. T.18, №5. C.339–345. https://doi.org/10.15690/vsp.v18i5.2056

25. Makinde T., Murphy R.F., Agrawal D.K. The regulatory role of TGF-beta in airway remodeling in asthma // Immunol. Cell Biology. 2007. Vol.85, №5. P.348–356. https://doi.org/10.1038/sj.icb.7100044

26. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many // Nat. Rev. Immunol. 2015. Vol.15, №1. P.57–65. https://doi.org/10.1038/nri3786

27. Matsumoto H. Roles of periostin in asthma // Adv. Exp. Med Biol. 2019. Vol.1132. P.145–159. https://doi.org/10.1007/978-981-13-6657-4_15

28. Sonnenberg-Riethmacher E., Miehe M., Riethmacher D. Periostin in allergy and inflammation // Front. Immunol. 202 1. Vol.12. Article number:722170. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.722170