Влияние цикловой полихимиотерапии на морфофункциональное состояние половых желёз

Цель. Проведён анализ научных публикаций по вопросам лечения злокачественных новообразований, влияния противоопухолевой терапии на морфофункциональное состояние половых желёз.

Результаты. Лечение злокачественных новообразований часто сопровождается побочными эффектами, напрямую зависящими от возраста пациента, типа рака, схемы лечения и доз, что выдвинуло новую актуальную проблему – состояние здоровья и качество жизни в период ремиссии онкозаболевания или после излечения от него. Так, цитостатически индуцированное поражение яичек приводит к нарушению репродуктивной функции мужчин на «предтестикулярном» (центральная и периферическая нервная система, гипофиз), «тестикулярном» (гонады), «посттестикулярном» (эпидидимисы и др. органы мочеполовой системы, участвующие в спермогенезе) уровнях репродуктивной системы, что особенно актуально на фоне резко снижающейся фертильности современной мужской популяции. Соответственно, понимание закономерностей процессов репаративной регенерации повреждённых тканей важно для разработки реабилитационных программ, сохранение репродуктивной функции и качества жизни у пациентов, перенёсших цитостатическую терапию, особенно у лиц молодого возраста.

Заключение. Литературный обзор охватывает эпидемиологические и экспериментальные данные о последствиях воздействия химиотерапии на сперматогенез. 

1. ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России. Статистический сборник. URL: https://nmicr.ru/nauka/nashiizdaniya/statisticheskiy-sbornik/

2. Голивец Т.П., Коваленко Б.С. Анализ мировых и российских тенденций онкологической заболеваемости в XXI веке // Научный результат. Серия Медицина и фармация. 2015. Т.1, №4. С.125–131. doi: 10.18413/2313-8955-2015-1-4-125-131

3. Steliarova-Foucher E., Colombet M., Ries L.A.G., Moreno F., Dolya A., Bray F., Hesseling P., Shin H.Y., Stiller C.A. IICC-3 contributor’s International incidence of childhood cancer, 2001–2010: A population-based registry study // Lancet Oncol. 2017. Vol.18, №6. Р. 719–731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30186-9

4. Heinrich A., DeFalco T. Essential roles of interstitial cells in testicular development and function // Andrology. 2019. Vol.8, №4. P.903–914. https://doi.org/10.1111/andr.12703

5. Clermont Y. Kinetics of spermatogenesis in mammals: Seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal // Physiol. Rev. 1972. Vol.52, №1. Р.198–236. https://doi.org/10.1152/physrev.1972.52.1.198

6. Allen C.M., Lopes F., Mitchell R.T., Spears N. How does chemotherapy treatment damage the prepubertal testis? // Reproduction. 2018. Vol.156. №6. R209–R233. https://doi.org/10.1530/REP-18-0221

7. Stukenborg J.B., Jahnukainen K., Hutka M., Mitchell R.T. Cancer treatment in childhood and testicular function: The importance of the somatic environment // Endocr. Connect. 2018, Vol.7, №2. R69–R87. https://doi.org/10.1530/EC17-0382

8. Chemes H.E. Infancy is not a quiescent period of testicular development // Int. J. Androl. 2001, Vol.24, №1. Р.2–7. https://doi.org/10.1046/j.1365-2605.2001.00260.x

9. Bar-Shira Maymon B., Yogev L., Marks A., Hauser R., Botchan A., Yavetz H. Sertoli cell inactivation by cytotoxic damage to the human testis after cancer chemotherapy // Fertil. Steril. 2004. Vol.81, №5. Р.1391–1394. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.09.078

10. van Casteren N.J., van der Linden G.H., Hakvoort-Cammel F.G., Hählen K., Dohle G.R., van den Heuvel-Eibrink M.M. Effect of childhood cancer treatment on fertility markers in adult male long-term survivors // Pediatr. Blood Cancer. 2009. Vol.52, №1. Р.108–112. https://doi.org/10.1002/pbc.21780

11. Brämswig J.H., Heimes U., Heiermann E., Schlegel W., Nieschlag E., Schellong G. The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin’s disease during childhood or adolescence // Cancer. 1990. Vol.65, №6. Р.1298–1302. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19900315)65:63.0.co;2-w

12. Aslani F., Sebastian T., Keidel M., Fröhlich S., Elsässer H.P., Schuppe H.C., Klug J., Mahavadi P., Fijak M., Bergmann M., Meinhardt A., Bhushan S. Resistance to apoptosis and autophagy leads to enhanced survival in Sertoli cells // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol.23, №6. Р.370–380. https://doi.org/10.1093/molehr/gax022

13. Tremblay A.R., Delbes G. In vitro study of doxorubicin-induced oxidative stress in spermatogonia and immature Sertoli cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2018. Vol.348. Р.32–42. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.014

14. Brilhante O., Okada F.K., Sasso-Cerri E., Stumpp T., Miraglia S.M. Late morfofunctional alterations of the Sertoli cell caused by doxorubicin administered to prepubertal rats // Reprod. Biol. Endocrinol. 2012. Vol.10. Article number: 79. https://doi.org/10.1186/1477-7827-10-79

15. Stumpp T., Freymüller E., Miraglia S.M. Sertoli cell function in albino rats treated with etoposide during prepubertal phase // Histochem. Cell. Biol. 2006. Vol.126, №3. Р.353–361. https://doi: 10.1017/S1431927608080318

16. Nurmio M., Toppari J., Kallio J., Hou M., Söder O., Jahnukainen K. Functional in vitro model to examine cancer therapy cytotoxicity in maturing rat testis // Reprod. Toxicol. 2009. Vol.27, №1. Р.28–34. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2008.10.004

17. Heikens J., Behrendt H., Adriaanse R., Berghout A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin’s disease // Cancer. 1996, Vol.78, №9. Р.2020–2024. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(19961101)78:93.0.co;2-y

18. Gerl A., Mühlbayer D., Hansmann G., Mraz W., Hiddemann W. The impact of chemotherapy on Leydig cell function in long-term survivors of germ cell tumors // Cancer. 2001. Vol.91, №7. Р.1297–1303. https://doi.org/10.1002/1097-0142(20010401)91:73.0.co;2-z

19. Gerres L, Brämswig J.H., Schlegel W., Jürgens H., Schellong G. The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin’s disease // Cancer. 1998. Vol.83, №19. Р. 2217–2222. https://doi.org/10.1002/(sici)1097- 0142(19981115)83:103.0.co;2-j

20. Isaksson S., Bogefors K., Ståhl O., Eberhard J., Giwercman Y.L., Leijonhufvud I., Link K., Øra I., Romerius P., Bobjer J., Giwercman A. High risk of hypogonadism in young male cancer survivors // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2018. Vol.88, №3. Р.432–441. https://doi.org/10.1111/cen.13534

21. Freitas F.E.L., Cordeiro-Mori F., Sasso-Cerri E., Lucas S.R.R., Miraglia S.M. Alterations of spermatogenesis in etoposide-treated rats: A stereological study // Interciência. 2002. Vol.27, №5. Р. 227–235

22. Beaud H., van Pelt A., Delbes G. Doxorubicin and vincristine affect undifferentiated rat spermatogonia // Reproduction. 2017. Vol.153, №6. Р.725–735. https://doi.org/10.1530/REP-17-0005

23. Liu M., Hales B.F., Robaire B. Effects of four chemotherapeutic agents, bleomycin, etoposide, cisplatin, and cyclophosphamide, on DNA damage and telomeres in a mouse spermatogonial cell line // Biol. Reprod. 2014. Vol.90, №4. Article number: 72. https://doi.org/10.1095/biolreprod.114.117754

24. Stumpp T., Sasso-Cerri E., Freymuller E., Miraglia S. Apoptosis and testicular alterations in albino rats treated with etoposide during the prepubertal phase // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. 2004. Vol.279, №1. Р.611–622. https://doi.org/10.1002/ar.a.20045

25. Vendramini V., Robaire B., Miraglia S.M. Amifostine-doxorubicin association causes long-term prepubertal spermatogonia DNA damage and early developmental arrest // Hum. Reprod. 2012. Vol.27, №8. Р.2457–2466. https://doi.org/10.1093/humrep/des159

26. Remenár E., Számel I., Budai B., Vincze B., Gaudi I., Gundy S., Kásler M. Increase of hypophyseal hormone levels in male head and neck cancer patients // Pathol. Oncol. Res. 2007. Vol.13, №4. Р.341–344. https://doi.org/10.1007/BF02940314

27. Wallace E.M., Groome N.P., Riley S.C., Parker A.C., Wu F.C.W. Effects of Chemotherapy-Induced Testicular Damage on Inhibin, Gonadotropin, and Testosterone Secretion: A Prospective Longitudinal Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol.82, №9. Р.3111–3115. https://doi.org/10.1210/jcem.82.9.4238

28. Cao Y., Wang X., Li S., Wang H., Yu L., Wang P. The Effects of l-Carnitine Against Cyclophosphamide-Induced Injuries in Mouse Testis // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2017. Vol.120, №2. Р.152–158. https://doi.org/10.1111/bcpt.12679

29. Setchell B., Galil K. Limitations imposed by testicular blood flow on the function of Leydig cells in rats in vivo // Aust. J. Biol. Sci. 1983. Vol.36, №3. Р.285–293. https://doi.org/10.1071/BI9830285

30. Mossadegh-Keller N., Sieweke M.H. Testicular macrophages: Guardians of fertility // Cell. Immunol. 2018. Vol.330. Р.120–125. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2018.03.009

31. Green D.M., Liu W., Kutteh W.H., Ke R.W., Shelton K.C., Sklar C.A., Chemaitilly W., Pui C.H., Klosky J.L., Spunt S.L., Metzger M.L., Srivastava D., Ness K.K., Robison L.L., Hudson M.M. Cumulative alkylating agent exposure and semen parameters in adult survivors of childhood cancer: A report from the St Jude Lifetime Cohort Study // Lancet Oncol. 2014. Vol.15, №11. Р.1215–1223. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70408-5

32. Romerius P., Ståhl O., Moëll C., Relander T., Cavallin-Ståhl E., Wiebe T., Giwercman Y.L., Giwercman A. High risk of azoospermia in men treated for childhood cancer // Int. J. Androl. 2011. Vol.34, №1. Р.69–76. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2010.01058.x

33. Marcon L., Zhang X., Hales B.F., Robaire B., Nagano M.C. Effects of chemotherapeutic agents for testicular cancer on rat spermatogonial stem/progenitor cells // J. Androl. 2011. Vol.32, №4. Р.432–443. https://doi.org/10.1111/and.12422

34. Romerius P., Ståhl O., Moëll C., Relander T., Cavallin-Ståhl E., Gustafsson H., Löfvander Thapper K., Jepson K., Spanò M., Wiebe T., Lundberg Giwercman Y., Giwercman A. Sperm DNA Integrity in Men Treated for Childhood Cancer // Clin. Cancer Res. 2010. Vol.16, №15. Р.3843–3850. https://doi.org/ 10.1158/1078-0432.CCR-10-0140

35. Nayak G., Vadinkar A., Nair S., Kalthur S.G., D'Souza A.S., Shetty P.K., Mutalik S., Shetty M.M., Kalthur G., Adiga S.K. Sperm abnormalities induced by pre-pubertal exposure to cyclophosphamide are effectively mitigated by Moringa oleifera leaf extract // Andrologia. 2016. Vol.48, №2. Р.125–136. https://doi.org/10.1111/and.12422

36. Martinez G., Walschaerts M, Le Mitouard M., Borye R., Thomas C., Auger J., Berthaut I., Brugnon F., Daudin M., Moinard N., Ravel C., Saias J., Szerman E., Rives N., Hennebicq S., Bujan L. Impact of Hodgkin or non-Hodgkin lymphoma and their treatments on sperm aneuploidy: A prospective study by the French CECOS network // Fertil. Steril. 2017. Vol.107, №2. Р.341–350. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.001

37. O’Flaherty C.M., Chan P.T., Hales B.F., Robaire B. Sperm chromatin structure components are differentially repaired in cancer survivors // J. Androl. 2012. Vol.33, №4. Р.629–636. https://doi.org/10.2164/jandrol.111.015388

38. Maselli J., Hales B.F., Robaire B. The Effects of Chemotherapy with Bleomycin, Etoposide, and Cis-Platinum (BEP) on Rat Sperm Chromatin Remodeling, Fecundity and Testicular Gene Expression in the Progeny // Biol. Reprod. 2013. Vol.89, №4. Р.1–9. https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.110759